综述：动态的大脑周细胞：Eppur si muove

　　本综述系统阐述了大脑周细胞（Pericytes）在生理与病理状态下的动态机械生物学特性。文章重点探讨了周细胞异质性（如包鞘型与毛细血管型）、收缩元件（α-SMA、肌球蛋白II亚型）及其通过调控毛细血管直径（CBF）、迁移和血管新生（Angiogenesis）参与神经血管耦合（NVC）、缺血再灌注损伤（如无复流现象）、脑卒中（Stroke）及阿尔茨海默病（AD）等关键过程。作者强调了靶向周细胞机械力生成（如ROCK、MLCK通路）的治疗潜力，为脑血管疾病提供了新的视角。

　　

背景

大脑周细胞是嵌入于微血管基底膜中的壁细胞，与内皮细胞紧密关联。尽管其早在19世纪末就被描述为小血管的收缩细胞，但由于其形态和功能的异质性、可塑性以及α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的可变表达，长期以来被视为存在争议的细胞类型。然而，自2000年代中期以来，周细胞在调节血脑屏障（BBB）、神经炎症、脑血流（CBF）和血管生成中的关键作用被重新发现，使其成为神经科学研究的热点。

大脑周细胞的异质性

大脑周细胞在起源、形态和功能上具有高度异质性。其前体细胞来自不同的胚层：前脑周细胞起源于神经嵴（神经外胚层），而中脑、后脑和脊髓的周细胞则来源于胚内中胚层。此外，一部分脑周细胞源自成熟的巨噬细胞。转录组分析证实了周细胞中多种标志物的表达，如血小板衍生生长因子受体-β（PDGFR-β）、CD13/氨肽酶N、神经胶质抗原2（NG2/CSPG4）以及内向整流钾通道K_IR6.1/KCNJ8。最近，Atp13a5（一种阳离子转运蛋白）被确定为中枢神经系统周细胞的特异性标志物。单细胞RNA测序分析进一步揭示了大脑中存在1型和2型周细胞：1型周细胞多见于年轻健康大脑，支持BBB稳态；而疾病状态下则通过1型细胞的转分化产生2型周细胞，与BBB破坏和神经炎症相关。此外，单核RNA测序在人类大脑中鉴定出M周细胞（过表达细胞外基质蛋白）和T周细胞（过表达溶质载体），这些亚型并不按动静脉段分布。

关于大脑周细胞收缩性的争议

周细胞是否具有收缩性并能调节CBF是过去几十年中脑血管研究中最引人入胜的科学辩论之一。一方面，研究描述了神经活动诱导的周细胞主动松弛和缺血诱导的收缩；另一方面，其他研究结果表明，在正常和缺血大脑中，区域血流是由血管平滑肌细胞（VSMCs）而非周细胞的收缩性调节的。这些结果共同表明，表达α-SMA、位于毛细血管床近动脉端的壁细胞主要参与CBF的调节。因此，需要明确壁细胞的不同亚类（图1）。除了包围穿透性小动脉的VSMCs和位于穿透性小动脉与一级毛细血管交界处的毛细血管前括约肌细胞外，还鉴定出了过渡型壁细胞，称为包鞘型周细胞，它们几乎包围了内皮管。毛细血管周细胞则根据形态学标准进一步分为网状和细丝状亚型。网状周细胞较短，覆盖不完全，但仍包裹血管的大部分，并常位于分叉点；这些周细胞与邻近内皮细胞的钉突连接密度最高。相比之下，细丝状周细胞具有细长的突起，沿毛细血管延伸，并有短的螺旋状突起包裹血管腔。后两种周细胞亚型被认为是α-SMA阴性，与单细胞转录组学数据相关。然而，后来发现毛细血管周细胞也表达α-SMA，尽管量少，只能通过专门技术检测到。与此一致，许多结果表明脑毛细血管周细胞具有收缩性，并能调节血管直径。

脑周细胞的收缩元件

在所有类型的细胞和细胞内运动中，产生机械力所需的力由马达蛋白（肌球蛋白、驱动蛋白和动力蛋白）沿细胞骨架 filaments（如 actin 微丝和微管蛋白形成的微管）移动产生；尽管中间丝也可能发挥作用。在平滑肌和非肌细胞（包括来自各种器官的周细胞）中，缺乏肌节组织的肌动球蛋白系统是细胞中机械力的主要发生器，并表现出高度的动态性。在脑周细胞中，肌动蛋白样和肌球蛋白样 filaments 早在 1970 年代末就通过电子显微镜被识别出来。从 1980 年代开始，在培养的中枢神经系统周细胞中证明了收缩蛋白的表达。然而，当时并未考虑周细胞的异质性和培养中的分化，尽管α-SMA 的表达高度依赖于这些因素。

球形肌动蛋白（G-actin）聚合成纤维状肌动蛋白（F-actin），在哺乳动物中有六种异构体。这些包括普遍表达的 cytoplasmic β-actin 和 γ-actin（分别由 Actb 和 Actg1 基因编码）和四种肌肉特异性异构体：α-骨骼肌肌动蛋白、α-心肌肌动蛋白、α-SMA 和 γ-肠平滑肌肌动蛋白，它们由 Acta1、Actc1、Acta2 和 Actg2 基因翻译而来。肌动蛋白异构体 N 端区域的差异影响它们激活肌球蛋白马达的能力以及与肌动蛋白结合蛋白（包括 formins、cofilin 和 Arp2/3 复合物）的亲和力。

根据包括小鼠大脑血管和血管周围细胞的单细胞 RNA 测序数据的数据库，在分类为周细胞的细胞中高度表达 Actb 基因，而仅检测到少量 Acta2 和 Actg1。Allen Brain Cell Atlas——一个全面高分辨率的小鼠大脑细胞类型转录组数据库——证实了 Acta2 在大多数壁细胞中的普遍表达，以及 Acta2 在 VSMCs 和一些周细胞（即 Pdgfrb、Kcnj8、Abcc9 和 Anpep 阳性的细胞）中的存在。

然而，单细胞测序数据不提供细胞定位信息，由于缺乏周细胞的特异性标志物，这一点在此背景下至关重要。因此，免疫荧光数据更可靠地区分周细胞与其他细胞类型并确定它们的收缩蛋白含量。关于周细胞中α-SMA 表达的争议已在先前章节讨论过，辩论得出的结论是，α-SMA 不仅在 VSMCs 和包鞘型周细胞中表达，而且在毛细血管周细胞中也低水平表达。β-actin 在中枢神经系统周细胞中的表达是明确且无争议的；然而，γ-actin 的表达一直存在争议。最近的研究澄清了 γ-actin 不在周细胞中表达，而是 exclusively 在脑微血管的内皮细胞中表达。总之，脑毛细血管周细胞可以表征为 γ-actin 阴性和 α-SMA 低表达的细胞。由于它们低表达 α-SMA，它们严重依赖 de novo F-actin 聚合来产生收缩力。

与肌动蛋白 filaments 密切相关的典型马达蛋白是肌球蛋白 II，它由两条重链、两条调节轻链和两条必需轻链组成。平滑肌肌球蛋白重链由 Myh11 基因编码，根据上述两个 RNA 测序数据库，该基因在脑壁细胞中表达，但在 VSMCs 中的表达比在周细胞中更丰富。Myh11 蛋白（也称为 SMMHC，平滑肌肌球蛋白重链）——一种平滑肌细胞标志物——已在所有亚型的脑周细胞中检测到。

除了 Myh11，非肌肉肌球蛋白-2（NM2）也可能调节周细胞收缩性。NM2 异构体，也属于肌球蛋白 II 亚家族，是大多数细胞中的主要马达蛋白。NM2 有三种异构体，NM2A、NM2B 和 NM2C，分别由三种不同的肌球蛋白重链定义，即 Myh9、Myh10 和 Myh14。根据数据库分析，在编码这些蛋白的基因中，Myh9 在周细胞中表现出最高和最广泛的表达，尽管这对这些细胞并不特异。它也在脑内皮细胞中表达，在那里它在中大脑动脉闭塞/再灌注诱导的 BBB 功能障碍中起作用。然而，其在脑周细胞中的表达和功能仍然未知。

在编码肌球蛋白轻链的基因中，Myl9（编码一种调节性肌球蛋白轻链）在大脑的 VSMCs 和周细胞中最丰富且特异，而必需轻链基因主要由 Myl6 代表。关于非常规肌球蛋白重链，Myo1b 在脑细胞中的周细胞中表达最高。有趣的是，编码的蛋白 Myosin 1b 是一种肌动蛋白解聚酶，可能负责这些细胞中 α-SMA 的快速解聚。

在功能层面上，有人提出 α-SMA 与肌球蛋白 II filaments 一起形成应力纤维，这些应力纤维在周细胞内的 β-actin 为基础的粘着斑点和致密体之间延伸。这些结构负责肌动球蛋白收缩性，这依赖于各种调节蛋白，统称为细胞收缩组。 together，这些蛋白质协调许多依赖于机械力产生的功能，包括形态发生、细胞分裂、收缩性、迁移、吞噬作用和细胞收缩。

然而，体积调节的过程在脑周细胞中仍然 largely 未表征。类似地，吞噬作用的机械生物学——通过它周细胞可能帮助清除大脑中的有毒蛋白质聚集体或其他废物产品——也了解甚少，而细胞骨架力在调节吞噬作用中起着至关重要的作用。这种活性可能响应炎症介质而增加，并在 TGF-β1 存在下减少，如在体外所示。应该注意的是，脑周细胞的吞噬特性主要在细胞培养中表征，这些培养通常包含形态和功能上异质的细胞群体。

周细胞驱动的中枢神经系统毛细血管直径调节

毛细血管“必须具有独立的收缩能力”的第一条建议来自 August Krogh，他在肌肉组织上进行了研究，并因他的发现于 1920 年获得诺贝尔生理学或医学奖。周细胞的细胞基础和收缩特性 much later 才被阐明。

周细胞收缩的调节最早在 1980 年代和 1990 年代被表征。几种血管活性剂被显示诱导分离的中枢神经系统周细胞收缩，包括血清素、ATP、内皮素和血栓烷 A2。响应肾上腺素能刺激、前列腺素 I2、高葡萄糖浓度、CO2 或腺苷，可以观察到松弛。然而，这些细胞根据我们目前对周细胞的理解尚未完全表征。

最近，在存在血管收缩和血管舒张刺激的情况下，对培养的小鼠和人类脑周细胞的纳米力学特性进行了表征。尽管这些细胞更明确定义，确定哪种体外周细胞亚型对应于其体内对应物仍然具有挑战性。尽管如此，结果与体内数据一致，并且周细胞响应去甲肾上腺素、20-羟基二十碳四烯酸（20-HETE）、1-磷酸鞘氨醇、胰岛淀粉样多肽寡聚体或缺氧而收缩，并在谷氨酸或前列腺素 E2 存在下松弛。缺氧诱导的收缩可以通过抑制 Rho 相关蛋白激酶（ROCK）或肌球蛋白轻链激酶（MLCK）来减少。在体外和体内诱导周细胞收缩和松弛的血管活性剂如表 1 所示。

在精确定义大脑中的微血管和周细胞之后，周细胞在调节血液和能量供应以及毛细血管收缩和血管阻力中的作用变得越来越清楚。

脑周细胞在血管舒张中的作用

脑灌注和血管舒张受到严格调节，以防止颅内压升高，同时满足大脑的代谢需求。神经元活动增加导致 CBF 增加，这种增加在空间和时间上都是局部化的，这一现象称为功能性充血或神经血管耦合。除了调节 BBB 之外，神经血管耦合是神经血管单元（NVU）的主要功能，NVU 是一个强调神经细胞（神经元和胶质细胞）与血管细胞之间密切相互作用的结构实体。神经元活动与血管舒张的耦合主要由活动依赖性前馈机制驱动——例如一氧化氮、花生四烯酸代谢的特定产物、ATP 或神经递质的释放——而不是由急性氧气和葡萄糖消耗或 CO2 产生产生的局部代谢反馈。

功能性血管舒张通常发生在一级和二级毛细血管水平，随后通过同步的 Ca²⁺ 减少从这些部位向上游和下游传播。近小动脉毛细血管通常被包鞘型周细胞覆盖，这些周细胞被广泛认为是血管舒张的主要启动者。相比之下，毛细血管周细胞更多地参与调节基础血管张力并逐渐调节 CBF，在光遗传学诱导的血管收缩后表现出延迟返回基线直径。

然而，最近的研究表明，毛细血管周细胞监测局部葡萄糖水平和神经活动，响应葡萄糖可用性降低或神经元兴奋而激活 K_ATP 通道。由此产生的周细胞超极化被底层内皮细胞检测到，内皮细胞将信号向上游传递，导致小动脉扩张和毛细血管血流增加，从而增加对神经元的能量供应。这种机制可能依赖于周细胞和内皮细胞之间通过钉突连接处的缝隙连接进行通信，以及通过缝隙连接在相邻内皮细胞之间进行通信和 K_IR2.1 通道的激活。在周细胞中，另一个 K_ATP 通道亚基 K_IR6.1 在维持正常 CBF 而不调节耦合方面起着关键作用。

为了同步它们的活动，相邻的周细胞形成缝隙连接介导的连接，创建一个连接组，赋予神经血管耦合空间精度，如在视网膜中所述。除了缝隙连接，隧道纳米管可能连接遥远的周细胞以调节区域血流变化，如在小鼠视网膜中所证明。尽管视网膜和大脑中的周细胞可能不完全相同，但由于它们共同的发育起源，这种机制可能也适用于前脑，在那里已经观察到类似的结构。除了隧道纳米管，还观察到了“漂浮”的周细胞。这些是周细胞或更确切地说是周细胞样细胞，它们不坐在血管上，而是通过它们的细胞过程连接两个毛细血管。

总之，不同的壁细胞和周细胞亚型似乎在神经血管耦合中具有专门的功能。此外，不仅是血管段，大脑区域也导致 CBF 调节的差异。例如，在体感皮层中，与嗅球相比，扩张更小且更多样化，而在海马体中，扩张比在视觉皮层中更不频繁且更小。

脑周细胞在血管收缩中的作用

在三种周细胞亚型中，包鞘型周细胞在病理过程（如缺血）中的血管收缩中起主导作用。缺血诱导的具有高 α-SMA 含量的周细胞持续收缩导致持久的毛细血管收缩，即使在再氧合后也是如此，形成了缺血性发作后果严重的无复流现象的病理生理基础。嘌呤能受体、Ca²⁺ 门控氯通道 TMEM16A 和 mTORC1 被发现介导这种效应。信号通路的一个核心组成部分是 ROCK 依赖性的 MLCK 磷酸化，这导致肌动球蛋白收缩。与此一致，ROCK 和肌球蛋白 II 的抑制剂已被显示改善缺血性卒中后的脑血流再灌注。

然而，在群体水平上，毛细血管周细胞比包鞘型周细胞收缩更严重，并且细丝状周细胞负责卒中慢性期的继发性血管收缩。毛细血管收缩主要发生在周细胞胞体附近，与其环状排列的过程一致。

缺血依赖性周细胞收缩也可能有助于在 lodged 在脑毛细血管中的转移细胞附近观察到的血管收缩。此外，微梗死——衰老大脑中最常见的缺血病变之一——被发现与阻塞微血管周围的周细胞中 α-SMA 表达增加有关。所有这些结果都是从小鼠模型中获得的；然而，它们可能也与人类高度相关。

不仅是缺血，长期吸烟和严重的创伤性脑损伤也能诱导周细胞收缩血管，导致血管刚性增加、血栓形成增强和血管生成减少。在扩散性去极化期间，观察到 prolonged 血管收缩在一级毛细血管中最明显，伴随着周细胞 Ca²⁺ 水平的持续增加。此外，在脊髓损伤的慢性阶段，异常的单胺受体活性触发周细胞局部收缩毛细血管导致缺血。在阿尔茨海默病（AD）和 AD 小鼠模型中，CBF 减少也被归因于周细胞诱导的毛细血管收缩，这在疾病发作中起主要作用。脑毛细血管血流的减少似乎是最早的变化之一，还有中性粒细胞和血栓的阻塞。周细胞收缩的机制与缺血中观察到的相似，包括内皮素-1 诱导的细胞内储存 Ca²⁺ 释放，这会激活 TMEM16A，一种 Ca²⁺ 门控氯通道。随后的 Cl^- 流出使周细胞膜去极化，促进 Ca²⁺ 通过电压门控钙通道内流，这又激活 MLCK 并触发周细胞收缩。然而，仅淀粉样蛋白 β 沉积可能不足以诱导脑血管功能障碍，如在不同小鼠模型中所示。另一方面，周细胞的丢失导致神经血管解偶联，逐渐导致神经变性，而周细胞的植入被发现改善小鼠的血管病理学。

除了周细胞收缩，与衰老相关的疾病以周细胞丢失和 BBB 破坏为特征。根据其他发现，年轻和年老小鼠的脑血管周细胞覆盖没有显著差异，至少在大脑皮层上层是如此。然而，包鞘型和毛细血管周细胞重塑——它们延伸到未覆盖区域的能力——在衰老大脑中被发现受损，导致更大的血流异质性。周细胞影响的神经血管功能——包括 BBB 调节、脑灌注和神经血管耦合——随着衰老和衰老相关的病理状况而受损。在老年小鼠（20-28 个月）中，观察到血管密度减少和血管壁细胞过程丢失，尽管壁细胞胞体数量保持完整。与年龄相关的血管反应性下降在毛细血管前括约肌处最为明显。在这项研究中，α-SMA 表达保持不变。然而，其他研究报道了在衰老过程中脑微血管中 α-SMA、其编码基因 Acta2 和转化生长因子-β1（TGF-β1/Tgfb1）（α-SMA 的主要调节因子）的减少。

总之，周细胞收缩在脑部病理性血管收缩中起重要作用，靶向这一机制可能增强脑再灌注，例如，卒中后。

重要的是要注意，周细胞的纵向延伸也表现出动态行为。这些过程可以在血管重塑过程中延伸或 retracted，通过连续的周细胞链确保毛细血管的完全纵向覆盖。在一个周细胞丢失后，来自相邻周细胞的终端过程延伸到暴露的内皮区域，在几周内覆盖它，最大生长速率约为 0.5 μm/天。这种现象比小胶质细胞过程的 0.6-2.5 μm/分钟速度慢得多，并且随着衰老变得更慢，显著导致血流变异性增加。

脑周细胞的迁移及其在血管生成中的作用

除了在血管收缩和血管舒张中的作用外，周细胞还可能参与其他依赖于机械力产生的过程，例如迁移。在生理条件下，脑周细胞相对稳定，表现出有限的迁移行为，并保持其位置超过 50 天。周细胞在血管壁内的稳定需要与神经血管单元其他细胞的双向通信。PDGF-B-PDGFR-β 信号似乎在发育期间以及成年期维持周细胞覆盖和 BBB 功能中起关键作用。

然而，在压力或损伤下，周细胞可以经历表型和功能变化，包括迁移、增殖或分化。此外，周细胞在胚胎发育期间 actively 迁移。

胚胎发育期间脑周细胞前体的迁移

大脑血管化和 BBB 的发展是一个复杂的现象。与神经管闭合同时，在小鼠中从胚胎第 E8.5 天开始，分泌的血管内皮生长因子-A（VEGF-A）招募成血管细胞，启动血管发生和神经周围血管丛的形成。这个血管丛产生血管生成芽，侵入神经管，形成神经内血管丛。大脑血管生成、BBB 成熟和形成毛细血管的吻合由 Wnt/β-连环蛋白信号协调。形成神经内血管丛的内皮细胞释放 PDGF-B，它招募表达 PDGFR-β 的周细胞。从小鼠胚胎第 E11.5 天开始观察到周细胞向血管的显著动员。周细胞，特别是 PDGF-B-PDGFR-β 信号通路，对于稳定生长的血管和 BBB 的成熟至关重要。然而，如在发育中的人类前脑中所观察到的，除了它们在血管生成中的支持功能外，周细胞也可能在该过程中起引导作用。它们通过产生隧道纳米管实现这一点，这些纳米管可以桥接相邻内皮细胞芽之间的间隙，促进长距离信号传导并提供机械支持。此外，对小鼠出生后第 P1 天活跃血管生成区域（即尾丘脑沟）的分析表明，周细胞迁移与其增殖在内皮细胞芽伸长过程中高度同步。

除了通过内皮衍生的 PDGF-B 进行内皮到周细胞信号传导外，其他信号机制也有助于胚胎周细胞迁移。周细胞动员通常由血管生成素-1（Ang-1）、通过 activin 受体样激酶 1（ALK1）的 TGF-β、1-磷酸鞘氨醇、表皮生长因子、基质金属蛋白酶和 semaphorin-3A 促进，而其他因子如血管生成素-2（Ang-2）和通过 ALK5 的 TGF-β 负调控它。在大脑中，N-钙粘蛋白被显示增强周细胞粘附同时减少周细胞招募，而 CD146 作为 PDGFR-β 的共受体，在周细胞覆盖和招募中起关键作用。此外，Notch 信号——特别是 Notch1 和 Notch3，以及它们的配体 Jagged1（JAG1）——通过控制 PDGFR-β 蛋白表达来调节血管生成和周细胞迁移。这具有直接的病理学意义，因为伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL），一种由 Notch3 基因突变引起的遗传性小血管疾病，涉及 VSMCs 和周细胞作为其发病机制的关键贡献者。此外，大脑 VSMCs 和周细胞中 Notch3 表达的减少与衰老相关的血管收缩性改变有关。

脑部病理过程中周细胞的迁移

周细胞运动性也有助于病理条件下的新血管形成，包括脑肿瘤血管化。这不仅涉及经典的出芽血管生成，还涉及替代机制，如血管共选择、插入式血管生成和肾小球样体形成，其中周细胞可能起主导作用。在多形性胶质母细胞瘤（GBM）中，最具侵袭性和最常见的原发性脑癌类型，肿瘤细胞可以共选择预先存在的大脑血管并改变周细胞收缩性，导致血管扩张和肾小球样结构的形成。此外，形成插入式血管生成的血管内支柱。这些结构可能包含一个具有 α-SMA 阳性周细胞的核心，被内皮细胞覆盖。此外，周细胞调节 GBM 血管化的几种其他机制。另一方面，存在于大多数低级别胶质瘤中的异柠檬酸脱氢酶突变被显示诱导血管生成因子下调和周细胞招募减少。

在转移性脑肿瘤中，血管共选择是黑色素瘤和三阴性乳腺癌的特征，而早期血管生成是肺癌的一个 distinct 特征。最近，肺癌细胞也被显示能够通过大脑中的血管共选择生长。在所有大脑的继发性肿瘤中，周细胞代表最丰富的壁细胞群体，上调涉及增殖、血管生成和可塑性的基因。在血管共选择期间，周细胞与内皮细胞一起被并入肿瘤。在脑转移瘤形成期间，周细胞样细胞可能源自癌症干细胞，这些细胞表达 GPR124，激活 Wnt7-β-连环蛋白信号以增强其迁移能力，促进 intravasation、extravasation 和分化为致瘤细胞。

血管生成和周细胞迁移的主要驱动因素是缺氧。确实，观察到卒中或损伤诱导的缺氧动员周细胞，这些细胞早期并大量迁移到缺氧组织。这些细胞可能源自骨髓，可以通过细胞融合形成，或从脑室下区迁移到受损组织。VEGF 不仅促进血管数量增加，而且在缺血后减少 BBB 通透性，并通过涉及上调 N-钙粘蛋白表达的机制增强脑血管的周细胞覆盖。

在缺血性视网膜病变中，周细胞迁移支持病理性新生血管形成，在一个涉及 PDGFR-β 的 NCK1/2 衔接蛋白激活的过程中。作为下游信号元件，心肌素相关转录因子（MRTF）和血清反应因子（SRF）已被识别。除了 PDGFR-β，Tie-2 是另一个参与周细胞迁移的受体。Tie-2 缺失或由 Ang-2 失活（例如，在糖尿病视网膜病变中）诱导血管生成和周细胞迁移，同时也延迟血管成熟。在体外，GPR124 被发现对于缺血条件下 Cdc42 激活、丝状伪足形成和周细胞迁移至关重要。

此外，炎症细胞因子如 TNF-α 或 IFN-γ、HIV 蛋白 Tat 和甲基苯丙胺也被显示诱导培养的脑周细胞迁移。几种信号通路可能介导这些现象，包括 MAP 激酶、PI3K/PTEN/Akt 和 NFκB，而雌激素被显示下调涉及细胞迁移的基因。

周细胞迁移可能并不严格与血管生成相关，但也需要它们从血管壁脱离。例如，吗啡通过摄取含有 miR-23a 的星形胶质细胞衍生的细胞外囊泡促进周细胞迁移和血管覆盖丢失，随后激活 PI3K/PTEN/Akt 信号通路。周细胞从血管壁迁移 away 有时会导致它们转分化为其他细胞类型。在脊髓损伤中，周细胞不仅有助于新血管的形成，而且从这些血管分离并分化为产生疤痕的成纤维细胞样细胞。这个过程由病变部位的巨噬细胞启动，它们通过分泌 PDGF-B 吸引周细胞。此外，卒中后，一部分周细胞离开血管壁。G 蛋白信号调节剂 5（RGS5）在周细胞从血管壁脱离中起关键作用，使它们能够迁移到缺血组织中，在那里它们可能分化为小胶质细胞样细胞。与血管结构无关的周细胞衍生细胞也在病变的视神经组织中观察到。此外，尽管它们的起源尚未研究，在脱髓鞘中和在脑转移病变中松散堆积的乳腺癌细胞中观察到的周细胞样细胞可能已经从血管壁迁移到特定病变。

总之，周细胞驱动的血管生成及其从毛细血管的脱离可能在各种脑部病理中具有 significant 后果。

结论

总之，中枢神经系统周细胞在起源、基因表达谱、形态和功能上具有高度异质性，调节大脑中的多个过程。

最近的研究清楚地表明，中枢神经系统周细胞是能够施加各种形式机械力的动态细胞，在血管舒张和血管收缩中起核心作用。包鞘型周细胞包裹穿透性小动脉后的前几个血管分支，表达高水平的 α-SMA，并对改变血管直径的刺激表现出强大、快速的反应。这些周细胞主要负责缺血后的持续血管收缩，使它们成为未来旨在改善卒中临床结果的治疗的有希望靶点。

此外，位于较小毛细血管沿线的网状和细丝状周细胞也表达 α-SMA，尽管水平较低。这些亚型有助于基础血管张力的调节，并在生理条件下主动感知和响应局部葡萄糖浓度和神经元活动。在卒中期间，它们在介导继发性血管收缩反应中起关键作用。

周细胞还通过其纵向过程作为血管重塑的关键调节器，而其胞体通常保持固定位置，除了在迁移期间。值得注意的是，在胚胎发育期间和病理条件下，周细胞前体——或周细胞本身——可以向缺氧区域迁移，有助于血管形成，