GDF15通过促进交感神经元发育增强能量消耗和产热的新机制

《EXPERIMENTAL AND MOLECULAR MEDICINE》：GDF15 regulates development and growth of sympathetic neurons to enhance energy expenditure and thermogenesis

　　本研究揭示了GDF15（生长分化因子15）通过其受体GFRAL直接调控交感神经元发育的新功能。研究人员发现GDF15转基因小鼠脂肪组织中交感神经支配增强，能量消耗和产热能力显著提高，而Gdf15敲除小鼠则呈现相反表型。机制研究表明GDF15通过激活RET/AKT/ERK/CREB信号通路促进神经突生长和儿茶酚胺合成基因表达。该发现为肥胖、高血压等交感神经活动失调相关疾病提供了新的治疗靶点。

　　

在代谢疾病研究领域，生长分化因子15（GDF15）一直被视为重要的代谢调节因子，但其对交感神经系统（SNS）发育的直接作用尚未明确。交感神经在调节能量消耗、产热和脂质代谢中起着核心作用，而交感神经功能障碍与肥胖、糖尿病等代谢疾病密切相关。传统观点认为GDF15仅通过中枢神经系统（CNS）的极后区（AP）和孤束核（NTS）发挥作用，然而该研究团队发现GDF15可能直接作用于外周交感神经元，这一创新性假设推动了本研究的开展。

研究人员采用多种基因工程小鼠模型，包括GDF15转基因（GDF15-Tg）和Gdf15敲除（Gdf15-KO）小鼠，结合先进的三维成像技术和分子生物学方法，系统探究了GDF15对交感神经元发育和功能的调控机制。

关键技术方法包括：利用光片荧光显微镜（LSFM）进行脂肪组织全组织成像和交感神经三维重建；通过代谢笼系统监测能量代谢参数；采用免疫荧光和免疫印迹分析GFRAL表达及RET下游信号通路；建立交感神经节（SCG）离体培养模型验证GDF15的直接作用。

Increased sympathetic innervation in adipose tissue of GDF15-Tg mice leads to increased EE

研究团队首先发现GDF15-Tg小鼠的白色脂肪组织（eWAT、iWAT）和棕色脂肪组织（BAT）中酪氨酸羟化酶（TH）阳性交感神经突的表面面积和体积显著增加。代谢监测显示转基因小鼠的耗氧量（VO₂）、二氧化碳产生量（VCO₂）和能量消耗（EE）明显升高，体脂率显著降低，这些变化与食物摄入量无关，表明GDF15通过外周作用增强交感神经支配和能量消耗。

Enhanced thermogenesis and increased sympathetic response of GDF15-Tg mice

GDF15-Tg小鼠表现出显著增强的冷耐受能力，直肠温度下降幅度明显小于对照组。分子水平上，脂肪组织中产热相关基因和脂质分解基因表达上调，UCP1（解偶联蛋白1）蛋白表达增加。胰岛素耐受试验显示转基因小鼠的血清肾上腺素和去甲肾上腺素水平显著升高，伴随血糖恢复能力增强和血压、心率升高，证实GDF15能增强交感神经活动。

Increased expression of GFRAL receptor and activation of GFRAL-expressing neurons in the SCGs of GDF15-Tg mice

研究首次发现颈上神经节（SCG）交感神经元表达GFRAL受体，其表达水平与中枢神经系统相当。GDF15-Tg小鼠的SCG体积增大，TH阳性神经突面积增加，GFRAL与TH共定位明显，c-Fos激活表明GFRAL阳性神经元特异性激活。离体实验证实GDF15直接促进SCG神经突生长和分支。

Increased GDF15 downstream signaling through GFRAL-RET in sympathetic ganglion cells

机制研究表明GDF15通过GFRAL-RET轴激活AKT、ERK和CREB磷酸化，上调神经突生长相关基因和细胞存活基因表达。Gfral-KO小鼠的SCG完全丧失对GDF15的反应性，证实该作用的受体特异性。儿茶酚胺合成基因（Th、Ddc、Dbh）表达增加，从分子水平解释交感功能增强的机制。

Reduced sympathetic innervation in Gdf15-KO mice

Gdf15-KO小鼠呈现完全相反的表型：脂肪组织交感神经支配减少，能量消耗降低，体脂增加，冷耐受能力受损，血清儿茶酚胺水平下降，低血糖反应减弱。这些结果证实内源性GDF15在生理状态下对交感神经系统发育和功能维持至关重要。

本研究突破性地揭示了GDF15作为神经营养因子直接调控交感神经元发育的新功能，建立了GDF15-GFRAL-RET信号轴在交感神经系统发育中的核心地位。研究发现不仅拓展了对GDF15生物学功能的认识，更重要的是为交感神经相关疾病提供了新的治疗思路：GDF15激动剂可能用于治疗特发性直立性低血压、低血糖无感知等交感神经功能低下疾病，而GDF15拮抗剂则有望用于高血压、肥胖等交感神经过度活跃疾病。该研究为代谢性疾病和神经退行性疾病的治疗策略开发提供了重要理论基础。