综述：MAP4K信号通路在癌症中的作用、机制及治疗机遇

《EXPERIMENTAL AND MOLECULAR MEDICINE》：MAP4K signaling pathways in cancer: roles, mechanisms and therapeutic opportunities

　　本综述系统阐述了MAP4K家族激酶在癌症（如AML、胰腺癌、肺癌等）及自身免疫病、神经退行性疾病中的关键作用，强调其通过调控MAPK、Hippo、JNK等通路影响肿瘤增殖、转移及免疫应答。作者指出靶向MAP4K（如GNE-495、NCB-0846等抑制剂）具有重要治疗潜力，但需关注其双重角色（如MAP4K4在胰腺癌中兼具促癌/抑癌功能）。该文为开发精准疗法提供了新视角。

　　

MAP4K家族在癌症中的作用

MAP4K家族包含7个丝氨酸/苏氨酸激酶（MAP4K1-MAP4K7），作为MAPK信号通路的上游调控因子，通过JNK、Hippo等通路参与细胞增殖、迁移、凋亡等关键生物学过程。近年来研究发现，MAP4K成员在多种癌症中呈现异常表达，并通过调控免疫应答、代谢重编程等机制影响肿瘤进展。例如，MAP4K1（HPK1）作为T细胞活化的负向调控因子，其抑制剂GNE1858可增强抗肿瘤免疫；而MAP4K4（HGK）在胰腺癌中表现出双重角色：一方面促进转移，另一方面其缺失会通过激活ERK/AKT通路加速原发肿瘤生长。

关键成员机制解析

MAP4K1 在急性髓系白血病（AML）中高表达与化疗耐药相关，其敲低可通过抑制JNK/c-Jun通路增强细胞对高三尖杉酯碱（HHT）的敏感性。在胃癌中，长链非编码RNA DLX6-AS1通过稳定MAP4K1 mRNA促进上皮-间质转化（EMT）。

MAP4K2 在头颈癌（HNC）中响应能量应激诱导自噬，抑制剂TL4-12在动物模型中显著抑制肿瘤生长。在弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中，MAP4K2通过MKK4/7-JNK通路维持细胞存活。

MAP4K3 在肝癌中通过磷酸化IKK激活NF-κB通路，促进肿瘤复发；在肺癌中与IQGAP1结合磷酸化Cdc42，驱动细胞迁移。

MAP4K4 与STRIPAK复合物相互作用调控细胞骨架动力学，其抑制剂GNE-495可抑制胰腺癌集体迁移。值得注意的是，在胰腺导管腺癌（PDAC）中，MAP4K4缺失虽加速原发肿瘤生长，但降低转移潜能。

MAP4K7 在肺鳞癌（LSCC）中通过磷酸化Merlin激活FAK/YAP通路，小分子抑制剂NCB-0846在骨肉瘤中诱导肿瘤细胞向脂肪细胞分化，逆转干细胞特性。

疾病关联与治疗机遇

除癌症外，MAP4K家族参与多种疾病：MAP4K3通过PKCθ-NF-κB通路促进系统性红斑狼疮（SLE）中IL-17A过度产生；MAP4K4在糖尿病心肌病中诱导线粒体功能障碍和内皮细胞铁死亡；MAP4K5被SARS-CoV-2的3CL^pro蛋白酶切割，破坏Hippo通路天然免疫应答；MAP4K6通过DLK-JNK通路参与阿尔茨海默病相关神经退行性变。

结论与展望

MAP4K家族激酶在不同语境下呈现癌基因或抑癌基因的双重功能（如MAP4K4在胰腺癌中的矛盾角色），这要求靶向治疗需结合特定肿瘤微环境。当前针对MAP4K的抑制剂（如MAP4K1的DS21150768、MAP4K7的NCB-0846）虽显示临床前潜力，但缺乏成员特异性抑制剂仍是转化医学的主要挑战。未来研究应聚焦于开发选择性小分子药物及miRNA调控策略，以实现精准靶向治疗。