综述：硫化氢在胎盘发育与妊娠疾病中的作用：机制、治疗潜力与转化挑战

　　本综述系统阐述了气体信号分子硫化氢(H2S)在妊娠期胎盘血管重塑和功能调节中的核心作用。文章揭示了H2S通过调控滋养细胞侵袭、螺旋动脉重构(Spiral Artery Remodeling, SAR)和子宫血流(Uterine Blood Flow, UtBF)维持妊娠稳态，其代谢异常与子痫前期(Preeclampsia, PE)、胎儿生长受限(Fetal Growth Restriction, FGR)等疾病密切相关。作者重点探讨了雌激素调控H2S合成的分子机制及外源性供体(GYY4137/NaHS)的治疗潜力，为妊娠并发症提供了新的干预策略。

　　

H₂S的生物合成与代谢途径

作为第三种气体信号分子（继一氧化氮(NO)和一氧化碳(CO)之后），硫化氢(H₂S)在哺乳动物体内主要通过三种酶催化生成：胱硫醚β-合酶(CBS)、胱硫醚γ-裂解酶(CSE)和3-巯基丙酮酸硫转移酶(3-MST)。CBS依赖磷酸吡哆醛(PLP)催化同型半胱氨酸(Hcy)和丝氨酸(Ser)生成胱硫醚(Cth)，CSE进一步分解Cth产生半胱氨酸(Cys)和H₂S。3-MST则通过代谢3-巯基丙酮酸(3-MP)生成H₂S。妊娠期间，胎盘和子宫动脉中CBS表达显著上调，而CSE和3-MST表达相对稳定。H₂S的清除主要依赖线粒体氧化途径，经硫醌氧化还原酶(SQR)和硫酸氧化酶(SUOX)催化最终生成硫酸盐(SO₄^2-)排泄。

H₂S在妊娠相关血管适应与胎盘功能中的角色

胎盘发育依赖滋养细胞增殖、迁移和侵袭过程，H₂S通过多途径调控这些关键事件。在胚胎植入阶段，H₂S通过增强子宫内膜容受性促进胚胎附着；在胎盘血管生成中，H₂S通过稳定VEGF mRNA和抑制miR-200c等抗血管生成因子表达，促进血管内皮细胞增殖和管腔形成。机制上，H₂S激活PI3K/AKT1-NOS3和MAPK3/1通路，增强一氧化氮合成和血管生成潜力。

H₂S促进滋养细胞侵袭与线粒体动力学调控

细胞滋养细胞(CTBs)的迁移能力取决于线粒体融合与分裂的动态平衡。研究发现H₂S供体GYY4137可增强CBS/H₂S向线粒体转运，通过线粒体Rho GTP酶2(Miro2)的C185/C504位点巯基化修饰维持线粒体形态，促进滋养细胞运动。Miro2突变或敲低会导致线粒体碎片化和迁移能力受损。此外，线粒体分裂调节因子1样蛋白(MTFR1L)的C222/C230位点巯基化也被证实对线粒体网络形成至关重要，该机制的破坏与子痫前期(PE)和胎儿生长受限(FGR)模型中的病理变化相关。

H₂S调节子宫动脉舒张与灌注

妊娠期子宫血流量可增加15-20倍，H₂S在此过程中发挥关键血管舒张作用。研究表明，H₂S通过S-巯基化修饰大电导钙激活钾通道(BK_Ca)的α亚基Cys710位点，激活钾通道引发血管平滑肌超极化。在人类子宫动脉中，BK_Ca通道抑制剂可完全阻断H₂S的舒张效应，而K_ATP通道或电压门控钾通道抑制剂则无此作用。妊娠期雌激素水平上升特异性上调CBS表达，增强H₂S合成能力，进一步优化子宫胎盘灌注。

H₂S与NO、CO的相互作用

三种气体信号分子在子宫血管调节中存在复杂交叉对话。H₂S可通过增强eNOS磷酸化促进NO生成，但也可与NO反应生成SSNO-等具有延长生物活性的分子。H₂S与CO的相互作用尚不明确，研究表明HO-1(CO生成酶)抑制可上调CSE表达，而CSE抑制则增加HO-1表达，提示两者可能存在相互补偿机制。

雌激素调控H₂S合成的机制

雌激素通过基因组和非基因组途径调控H₂S合成。在基因组途径中，E₂β与雌激素受体(ERα/ERβ)结合后作为转录因子激活CBS启动子上的雌激素反应元件(EREs)，其中α/BERE2和1/2α/BERE1位点对CBS基础表达和雌激素诱导激活至关重要。非基因组途径中，雌激素与膜受体结合激活Gαi-2/3蛋白，刺激颗粒型鸟苷酸环化酶(pGC-A)产生cGMP，进而激活PKG-I磷酸化CSE增强酶活性。

H₂S在妊娠相关疾病中的治疗潜力

子痫前期(PE)：PE患者胎盘CBS/CSE表达显著降低，导致H₂S生成减少。外源性H₂S供体GYY4137可降低循环sFlt-1/sEng水平，改善血压和胎盘灌注。H₂S还通过抑制TLR4/NF-κB炎症通路和调节滋养细胞坏死性凋亡发挥保护作用。

胎儿生长受限(FGR)：FGR胎盘显示CSE表达下调和平滑肌细胞去分化标志物CRBP1/MMP-2上调。H₂S供体DATS可通过维持血管平滑肌细胞分化状态阻止病理重塑。

早产(PTB)：H₂S通过抑制NF-κB活性和降低收缩相关蛋白(CAPs)表达维持子宫静止。在LPS诱导的早产模型中，NaHS处理可延迟分娩发动并减少炎症细胞浸润。

复发性流产(RSA)：RSA患者胎盘CBS表达降低导致Th1/Th2免疫失衡。H₂S通过促进调节性T细胞(Treg)分化和增强滋养细胞侵袭能力改善妊娠结局。

H₂S供体的联合治疗策略

新型双供体化合物（如同时释放NO和H₂S的NOSH-aspirin衍生物）展现出协同血管保护作用。这类化合物在癌症和心血管疾病中已显示强效抗炎和抗氧化活性，但其在妊娠并发症中的应用仍需深入评估药代动力学和安全性。

结论

H₂S作为关键的胎盘血管调节因子，通过多分子机制支持妊娠维持。其代谢异常与多种妊娠并发症密切相关，而外源性H₂S供体展现出显著的治疗潜力。未来研究应聚焦于靶向递送系统开发、双供体策略优化以及临床转化评估，为妊娠相关疾病提供新的干预手段。