阿立哌唑月制剂在中国精神分裂症患者中的药代动力学与安全性研究：首次揭示长效注射剂的中国人群数据

《BMC Psychiatry》：Single- and multiple-dose pharmacokinetics, safety, and tolerability of Aripiprazole once-monthly, long-acting intramuscular injection for Chinese adults with schizophrenia

　　本研究针对中国精神分裂症患者缺乏阿立哌唑月制剂(AOM)药代动力学数据的现状，开展了单次/多次给药的PK研究。结果显示300/400 mg剂量下AUC0-∞分别为150488.55±48560.28和216425.11±53373.24 ng·h/mL，t1/2达647.18±234.59 h，稳态浓度于第4次给药前达成。证实AOM在中国人群中具有线性PK特征和良好安全性，为长效抗精神病药物的精准用药提供循证依据。

　　

精神分裂症作为全球致残率前十的疾病，影响着近1%的世界人口。患者面临的最大挑战之一是疾病反复发作导致的功能残疾，而抗精神病药物的持续治疗能有效降低复发风险。然而，每日口服药物带来的用药依从性问题，成为精神分裂症治疗中的"阿喀琉斯之踵"。长效注射剂(LAI)通过每月一次的给药方式，让患者摆脱每日服药的负担，显著提升治疗连续性，因此被视为改善预后的关键策略。

阿立哌唑作为一种具有独特作用机制的非典型抗精神病药，其部分激动D2受体的特性使其区别于传统抗精神病药物，在疗效和耐受性方面展现出优势。临床数据显示，阿立哌唑引起的锥体外系反应、体重增加、代谢异常等副作用发生率较低。阿立哌唑月制剂(AOM)采用纳米晶悬浮技术实现持续释放，但此前其在中国人群中的药代动力学特征仍属空白。值得注意的是，亚洲人群CYP2D6酶基因多态性分布与西方人群存在差异，可能影响药物代谢过程，这使得开展中国人群特异性研究尤为必要。

在此背景下，董芳等人于《BMC Psychiatry》发表了针对中国成年精神分裂症患者的首个AOM药代动力学研究。该研究采用单中心、开放标签设计，分为单次给药和多次给药两个部分。单次给药研究中，24例患者分别接受300mg或400mg AOM肌肉注射；多次给药部分则对12例患者进行连续20周、每4周一次的400mg AOM注射。研究通过超高效液相色谱-串联质谱(UPLC-MS/MS)法定量检测血浆中阿立哌唑及其主要代谢物脱氢-阿立哌唑的浓度，并采用非房室模型分析计算药代动力学参数。

关键技术方法包括：采用随机分组设计进行单次(300/400mg)和多次(400mg每4周×5次)给药方案；使用验证过的UPLC-MS/MS方法检测血浆药物浓度(LLOQ=0.5ng/mL)；通过非房室模型分析计算PK参数；利用bootstrap法计算非正态数据的95%置信区间；安全性评估涵盖不良事件、生命体征、实验室检查等多维度指标。研究人群为北京安定医院招募的18-64岁中国精神分裂症患者。

单次给药药代动力学特征

单次注射300mg和400mg AOM后，阿立哌唑的达峰浓度(C_max)分别为85.05±42.11 ng/mL和175.25±67.84 ng/mL，中位达峰时间(t_max)分别为816.17h和588.84h。消除半衰期(t_1/2)分别为647.18±234.59h和547.17±258.48h。药时曲线显示，阿立哌唑在体内缓慢吸收，约5天后达到浓度平台期，并维持近40天才开始下降。脱氢-阿立哌唑的代谢物约11天达到平台期，维持30天后开始下降。两种剂量下AUC和C_max均呈现剂量依赖性增加，表明在中国人群中具有线性药代动力学特征。

多次给药药代动力学特征

多次给药研究显示，400mg AOM每4周注射一次，连续5次后，阿立哌唑的C_max为270.18±113.37 ng/mL，t_max为118.83h，t_1/2长达1138.78±998.77h。谷浓度-时间曲线表明，在第4次注射前已达到稳态浓度，且个体间变异较小。这种缓慢吸收、持续释放的药代动力学特征完全符合纳米晶长效制剂的预期。

安全性与耐受性

治疗期间出现的不良事件(TEAE)多数为轻度或中度。单次给药组常见TEAE包括体重增加(16.7-33.3%)、注射部位疼痛(16.7-41.7%)和便秘(16.7-25.0%)；多次给药组观察到体重变化(增加33.3%，减少16.7%)、白细胞计数下降(25.0%)、窦性心动过缓(16.7%)和锥体外系症状(16.7%)。所有注射部位反应均在3天内缓解，无严重后遗症。运动量表评分变化无临床意义，阳性与阴性症状量表(PANSS)和临床总体印象量表(CGI-S)评分随治疗时间延长呈逐步改善趋势。

结论与意义

本研究首次系统揭示了中国精神分裂症患者中AOM的药代动力学特征，证实其月给药方案的合理性。AOM在中国人群中呈现线性药代动力学，稳态浓度可预测且个体差异小，安全性特征与全球数据一致。尤为重要的是，研究填补了亚洲人群特异性药代动力学数据的空白，为CYP2D6基因多态性可能带来的代谢差异提供了中国人群证据。这些发现不仅支持AOM在中国患者中的临床应用，也为个体化给药方案的优化奠定了科学基础。未来研究方向应聚焦于不同CYP2D6代谢表型患者的暴露量差异，进一步推动精神分裂症精准治疗的发展。