他汀类药物使用时长与肌萎缩侧索硬化风险关联的挪威人群队列研究：短期使用增加风险而长期使用呈保护效应

　　挪威研究人员开展大规模队列研究，探讨他汀类药物使用时长与肌萎缩侧索硬化（ALS）风险的关联。研究发现短期使用（0-1年）显著增加ALS风险（HR=3.56），而长期使用（5-17年）显著降低风险（HR=0.67），提示短期风险升高可能与反向因果关系相关，长期使用则显现保护作用，尤其在男性群体中效果显著。

　　

在探究他汀类药物使用时长与肌萎缩侧索硬化（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS）风险关联的这项挪威人群队列研究中，研究人员通过创新性的研究设计和严谨的数据分析，揭示了令人瞩目的发现。

研究背景源于高胆固醇血症（hypercholesterolemia）与ALS风险之间的复杂关系——既可能是长期风险因素，又可能在疾病前驱期表现为继发效应。为厘清这一关系，研究团队设计了大规模队列研究，将挪威人群健康调查中的心血管风险因素数据与全国范围内的他汀类药物使用记录和ALS诊断信息进行链接。

研究方法方面，研究人员采用基于累积限定日剂量（cumulative defined daily doses）的计算方法，将他汀类药物暴露时长作为时变变量进行分析，分为三个层级：短期使用（0-1年）、中期使用（1-5年）和长期使用（5-17年）。通过Cox回归模型调整了性别、年龄、调查参与情况、甘油三酯（triglyceride）和胆固醇（cholesterol）水平、体重指数（BMI）、吸烟、糖尿病（diabetes）和高血压（hypertension）等多重混杂因素，计算了不同暴露时长的风险比（Hazard Ratios, HRs）。此外，研究还设计了阴性对照分析，考察肾素-血管紧张素系统（Renin-Angiotensin System, RAS）作用药物与ALS风险的关联。

研究结果显显示：在平均16年（标准差2.3）的随访期间，425,564名40-65岁的参与者（女性占54%）中确诊了493例ALS病例（女性占44%）。与未使用他汀类药物者相比，短期使用者的ALS风险显著升高（HR=3.56, 95% CI 2.58-4.90），而长期使用者风险显著降低（HR=0.67, 95% CI 0.45-1.00）。性别分层分析显示，这种关联在男性中尤为明显：短期使用HR=4.03（95% CI 2.72-5.95），长期使用HR=0.47（95% CI 0.26-0.86）。阴性对照分析表明RAS作用药物与ALS风险无显著关联。

讨论部分指出，短期使用与风险升高的强关联符合反向因果关系（reverse causality）的解释——在ALS前驱期，随着脂质水平升高和患者因早期症状就医，他汀类药物使用可能随之开始。而长期使用显示的保护效应，特别是在男性中观察到的风险降低，为他汀类药物的神经保护潜力提供了新的证据线索。