DCZCMC仿生纳米平台：通过双重调控胆固醇动态与cGAS-STING通路激活逆转肿瘤耐药性

　　本研究针对膀胱癌治疗中因胆固醇富集膜结构导致的药物渗透障碍和免疫抑制微环境问题，开发了一种仿生纳米平台（DOX@COD-ZCM@CS, DCZCMC）。该系统通过胆固醇氧化酶（COD）介导的胆固醇降解（降低71.5%）、Zn-Co-MOF介导的·OH生成及Zn2+激活cGAS-STING通路，实现三重协同作用：增强药物滞留（87% vs 39%），触发肿瘤选择性氧化，并激活树突细胞成熟与适应性免疫。在耐药移植瘤中展现95.6%的肿瘤抑制率且无系统毒性，为代谢-免疫双重调控的肿瘤治疗提供了新范式。

　　

化学耐药性仍是膀胱癌治疗的重大挑战，其主要成因包括胆固醇富集的刚性膜结构阻碍药物渗透以及免疫抑制性肿瘤微环境（TME）逃避免疫监视。本研究报道了一种仿生纳米平台（DOX@COD-ZCM@CS, DCZCMC），通过协调代谢-免疫交叉对话以协同逆转化疗耐药。该集成系统以锌钴金属有机框架（Zn-Co-MOF, ZCM）为核心，负载胆固醇氧化酶（COD）与多柔比星（DOX），表面经硫酸软骨素（CS）功能化实现肿瘤靶向。其作用机制包含三重协同：1）COD介导的胆固醇耗竭（降低71.5%，实验组111.2 μm vs 盐水组389.8 μm）破坏膜刚性，使瘤内药物滞留率提升至87%（游离DOX仅为39%）；2）ZCM将COD产生的H₂O₂转化为细胞毒性羟自由基（·OH），实现病理条件下胆固醇向活性氧（ROS）的重编程，引发选择性肿瘤氧化；3）Zn²⁺释放诱导线粒体DNA（mtDNA）泄漏，激活cGAS-STING（cyclic GMP-AMP synthase-stimulator of interferon genes）通路，促进干扰素-β（IFN-β）和高迁移率族蛋白1（HMGB1）分泌，从而驱动树突细胞（DCs）成熟与适应性免疫激活。在耐药性移植瘤模型中，DCZCMC展现出卓越的抗肿瘤效果（95.6%肿瘤抑制率）且无系统毒性。这种自我放大的“代谢启动-免疫激活”级联反应为克服化疗耐药提供了范式转变的策略，对膀胱癌及其他代谢-免疫失调相关恶性肿瘤具有转化价值。