综述：氯法齐明治疗非结核分枝杆菌病的安全性与有效性的临床考量

　　本综述系统评述了氯法齐明（CFZ）的药代动力学特征、临床疗效及安全性，重点探讨了其在治疗非结核分枝杆菌肺病（NTM-PD）中的重新定位价值。文章指出CFZ与阿米卡星及克拉霉素（CLR）的协同作用，同时警示QTc间期延长、色素沉着等不良反应需密切监测，为优化临床用药方案提供了重要参考。

　　

Overview

氯法齐明（CFZ）最初为治疗麻风病研发，于1997年首次应用于播散性鸟分枝杆菌复合群（MAC）感染。这种药物重定位源于临床观察：虽然克拉霉素（CLR）显著改善了播散性MAC患者的生存率，但其单药治疗导致大环内酯类药物耐药性高发。CFZ联合疗法因此被探索作为抑制耐药性出现的策略。

Chemical characteristics of CFZ relevant to clinical use

CFZ具有高度疏水性，几乎不溶于水。高剂量（≥200–300 mg/天）或长期使用会导致晶体在体组织和巨噬细胞内沉积（沉淀）。有病例报告显示，一名患者因Melkersson–Rosenthal综合征超说明书使用CFZ 100 mg/天长达27年，最终死于呼吸衰竭。肺组织学检查显示广泛的晶体沉积和显著的肉芽肿性炎症，表明长期CFZ治疗可能导致肺部晶体沉积病，引发呼吸功能恶化。

Pharmacokinetics

CFZ几乎不经肾脏排泄，仅少量被代谢。大部分药物以原形通过粪便消除。迄今为止，在人体中已鉴定出三种CFZ代谢物，但它们均被认为是由肠道微生物群而非肝脏酶产生。尽管CFZ系统清除的主要途径尚不明确，但已有报道称CFZ是P-糖蛋白（P-gp）的底物，这是肠道中的一种关键外排转运蛋白。

Clinical efficacy of CFZ against NTM-PD

目前，CFZ的抗菌作用机制尚未完全阐明，但多项研究表明其通过多种途径发挥抗菌效果。一种提出的机制涉及氧化还原循环过程：CFZ被分枝杆菌呼吸链中的关键酶NADH:醌氧化还原酶（NADH: quinone oxidoreductase）酶促还原，随后被分子氧非酶促再氧化。此循环产生活性氧，据信有助于其抗菌活性。

Factors associated with the efficacy of CFZ

CFZ的最低抑菌浓度（MIC）与其血浆浓度均已知与治疗效果相关。Kwak等人的研究探讨了NTM-PD患者中CFZ MIC值与痰培养转阴之间的关系。尽管该研究未评估NTM治疗中的关键药物——大环内酯类的MIC值（这是一个主要局限性），但作者报告所有CFZ MICs ≤ 0.25 mg/L的患者均实现了痰培养转阴，无论其治疗方案如何。

Safety

由于其长半衰期，CFZ相关的不良反应一旦发生可能会持续很长时间。因此，在临床实践中，对不良事件的精心管理对其优化使用至关重要。以下是CFZ治疗中已报道的关键不良反应总结：

色素沉着是CFZ最典型的不良反应之一。据信源于药物在皮肤和皮下组织中的沉积，CFZ与脂质结合并形成复合物，导致皮肤呈现从粉红色到棕黑色的变色。这种变色在停药后可能需要数月甚至数年才能消退。

CFZ治疗与心率校正的QT间期（QTc）延长有关。QTc延长是发生尖端扭转型室性心动过速（TdP）的已知风险因素，这是一种可能致命的心律失常。

胃肠道紊乱是CFZ治疗中常见的不良事件，表现为腹痛、腹泻、恶心和呕吐等症状。这些症状有时非常严重，可能导致治疗中断。

Conclusion

尽管在适当监测腹痛和QTc间期的情况下，CFZ通常耐受性良好，但支持其疗效的临床证据仍然有限。尽管如此，体外和回顾性研究已表明其潜在效用，特别是作为MAC肺病的一种治疗选择。此外，吸入用CFZ制剂（如目前正在临床试验ICoN-1, NCT06418711中研究的制剂）的开发可能会进一步扩展其临床应用。