含甲基菲咯啉与二肽的新型铜配合物作为细胞毒性剂的合成、表征及体外研究

　　本刊推荐：研究报道了新型铜配合物[Cu(L-二肽)(met-phen)]的合成及抗肿瘤活性。该系列化合物通过部分嵌入机制与DNA结合（Kb测定），对三阴性乳腺癌MDA-MB-231等癌细胞系展现低微摩尔级IC50值，活性显著优于顺铂，并证实可抑制克隆形成（clonogenic assay）和诱导细胞死亡，是具有临床转化潜力的候选药物。

　　

Highlight

Experimental

所有化学品均为试剂级，无需进一步纯化即可使用。碳酸铜(II)和氯化铜(II)由Fluka提供。L-二肽、4-甲基-1,10-菲咯啉、5-甲基-1,10-菲咯啉、乙醇、二甲基亚砜（DMSO）、氯化钠、三羟甲基氨基甲烷-盐酸盐、小牛胸腺DNA（CT-DNA）均由Sigma-Aldrich提供。

Elemental composition of the complexes and formula determination

对于铜-二亚胺-二肽体系，当二肽侧链不含配位基团时，通常观察到[Cu(二亚胺)(二肽)]化学计量比[29,31,32]。二肽作为带?2电荷的阴离子，使配合物呈电中性。溶剂分子可能以可变数量保留在结构通道中。通过碳、氮、氢元素分析（EA）确认合成配合物符合该化学计量比。

Conclusions

成功合成并表征了六种新型异配位[Cu(L-二肽)(甲基-菲)]配合物。其中两种配合物的晶体结构显示其配位环境与先前报道的[Cu(L-二肽)(菲)]配合物相似。

这些配合物通过部分嵌入方式与DNA结合，其结合常数低于菲类类似物，与其他甲基化菲配合物相当。尽管如此，甲基-菲配合物仍展现出显著生物学活性。

CRediT authorship contribution statement

Lirka Brooks: 调研。Marcos V. Palmeira-Mello: 评审编辑、可视化、软件、调研、形式分析。Carlos Y. Fernandez: 可视化、监督、调研。Inés Arandia: 调研。Javier Ellena: 评审编辑、形式分析。Antonio J. Costa-Filho: 评审编辑、资源、形式分析。Alzir A. Batista: 评审编辑、项目管理、资金获取。Natalia Alvarez: 评审编辑...

Declaration of competing interest

作者声明不存在可能影响本研究结果的已知竞争性财务利益或个人关系。

Acknowledgements

感谢Enzo Fagúndez教授制备部分[CuCl₂(4甲基-菲)]样品，以及Victoria Collazo博士进行初步DNA相互作用实验。作者致谢CSIC（乌拉圭）、PEDECIBA Química（乌拉圭）、CNPq（巴西）和圣保罗研究基金会（FAPESP/巴西）的财政支持。