综述：定义IgA肾病中的疾病修饰：迈向治疗范式的转变

　　本综述深入探讨了IgA肾病（IgAN）中“疾病修饰”的定义与评估框架。作者强调，真正的疾病修饰治疗需同时靶向IgAN特异性免疫病理（如Gd-IgA1、补体激活）和慢性肾病（CKD）共性通路（如蛋白尿、高血压），以延缓估算肾小球滤过率（eGFR）下降、避免终身内进展至肾衰竭。文章系统评估了eGFR斜率、蛋白尿（UPCR/UACR）及新型生物标志物在疗效评价中的作用，为临床实践和试验设计提供了关键见解。

　　

引言

免疫球蛋白A肾病（Immunoglobulin A nephropathy, IgAN）是一种罕见的、慢性免疫介导的肾脏疾病，在亚洲裔人群中最为常见，其次是欧洲裔人群。该病以肾小球系膜区沉积半乳糖缺陷的IgA1（Gd-IgA1）免疫复合物为特征，导致肾功能缓慢进行性下降。作为慢性肾病（CKD）和肾衰竭的主要原因之一，IgAN缺乏根治方法，因此急需有效的疾病修饰干预手段。然而，由于对“疾病修饰”一词缺乏共识，且缺乏合适的生物标志物来定义这一概念，在IgAN中识别具有疾病修饰作用的治疗仍面临挑战。

定义并在IgAN中实现“疾病修饰”

“疾病修饰”的概念在风湿病学等领域已成熟应用数十年。跨治疗领域的共识是，能改变疾病进展自然过程的治疗可被视为疾病修饰。在IgAN中，疾病的“进展成分”即随时间推移而持续发生的肾单位丢失。因此，IgAN中的疾病修饰可简单定义为：通过干预保护肾单位或至少减缓其丢失速率，以避免患者在 lifetime 内进展至肾衰竭。

疾病修饰可通过两个主要且互补的途径实现：

1. 1.
   修饰IgAN特异性的免疫病理过程：针对由“四重打击假说”描述的IgAN特异性致病级联反应。包括靶向循环中Gd-IgA1过多（打击1）、抗Gd-IgA1自身抗体产生（打击2）、免疫复合物形成（打击3）及其在肾小球系膜区的沉积（打击4），从而减轻免疫介导的肾单位损伤。
2. 2.
   修饰对IgAN所致肾单位丢失的通用适应性不良反应：这些反应是所有形式CKD共有的，包括系统性及肾小球高血压、高滤过以及蛋白尿导致的肾小管间质损伤。通过控制血压、抑制肾素-血管紧张素系统（RAS）、使用钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）或内皮素受体拮抗剂（ERA）等手段可针对这些通路。

理想情况下，治疗应尽早开始，以保存最大数量的肾单位，并在下游不可逆的瘢痕形成之前进行干预。

如何衡量IgAN中的疾病修饰

衡量疾病修饰效果需关注多种结局指标，其临床意义和实用性各不相同。

肾衰竭与死亡率

进展至肾衰竭（eGFR < 15 ml/min/1.73 m²）是IgAN最严重的结局，也是患者死亡的主要驱动因素。虽然对死亡率和肾衰竭的影响是疾病修饰最有意义的衡量标准，但这些“硬终点”在临床试验中发生率较低，且需要极长的随访时间，因此不适合作为早期评估干预效果的实用指标。

对患者体验的影响

患者报告结局（PROs）和生活质量是评估治疗影响的重要方面，包括疲劳、水肿等症状负担以及生活参与度。然而，目前IgAN特异性PRO数据有限，缺乏标准化工具，使得从患者角度评估疾病修饰面临挑战。未来的研究需要纳入这些患者核心结局。

eGFR变化率

eGFR下降是走向肾衰竭的必经之路。eGFR斜率（特别是慢性斜率，即干预3个月后的斜率）已成为CKD临床试验中经过验证的替代终点。在IgAN中，治疗对1年或2年eGFR斜率的显著影响可独立预测其长期临床结局（如延缓肾衰竭进展），是评估疾病修饰作用的实用且敏感的指标。

蛋白尿和 albuminuria 的变化

蛋白尿（UPCR）和 albuminuria（UACR）是肾损伤的既定生物标志物，其减少是CKD的治疗目标。在IgAN中，蛋白尿减少与改善肾脏结局强烈相关，被认为是“合理可能”的替代终点。然而，蛋白尿可由IgAN特异性和通用CKD通路共同驱动，其减少本身并不能明确揭示药物的作用机制。Albuminuria 数据在IgAN中相对有限，其作为替代终点的价值需进一步研究。

对非肉眼血尿的影响

非肉眼（显微镜下）血尿是IgAN最常见的临床特征，可能由活动性炎症或肾小球瘢痕所致。但由于其测量缺乏标准化且日间变异大，其作为疾病活动或治疗反应监测指标的价值存在争议，目前多作为探索性终点。

对IgAN致病级联组分的影响

直接测量IgAN特异性病理通路的生物标志物变化，为证明治疗具有疾病修饰作用提供了最直接的机制证据。这包括：

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  打击1：循环Gd-IgA1水平降低。
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  打击2：抗Gd-IgA1的IgG/IgA自身抗体减少。
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  打击3：循环免疫复合物水平下降。
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  打击4：尿液中肾小球炎症或补体激活的生物标志物（如MCP-1, CD163, Ba, MASP-2）减少。
  重复肾活检可显示活动性病变（如细胞性新月体、内皮细胞增生）的减少。然而，目前这些生物标志物的数据仍有限，缺乏标准化 assay，且尚未有前瞻性研究证实其变化与临床结局的直接关联。但它们为评估治疗是否真正作用于IgAN核心免疫病理机制提供了希望。

结论

认为一个干预措施在IgAN中具有“疾病修饰”作用，它必须能够改变疾病逐渐丢失肾单位的自然进程，以避免患者在 lifetime 内发生肾衰竭。

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  对于靶向IgAN特异性免疫介导通路的治疗，在3期试验中显示出对eGFR斜率（或肾衰竭终点）的显著效益必须辅以在相同试验中，对IgAN致病“打击”中生物学上可信的生物标志物产生显著影响的证据。
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  对于靶向IgAN诱导的肾单位丢失的通用反应的治疗，应有在IgAN患者中进行的良好3期试验数据，显示其对eGFR斜率（或肾衰竭终点）的显著效益。来自更广泛CKD人群的数据若包含相当数量的IgAN患者也可支持其作用。
  蛋白尿的减少可能伴随这两种干预措施，但其与长期肾单位保护的关系可能因药物作用靶点而异。联合针对IgAN特异性和通用CKD通路的策略，可能为患者提供最大的肾保护效益。需要达成一致的临床替代指标和经过验证的IgAN特异性生物标志物，以更好地评估和比较不同治疗的疾病修饰潜力。