综述：干细胞治疗晚期心力衰竭的临床试验与进展全面回顾

　　本综述系统回顾了2014-2024年间27项临床试验，聚焦干细胞疗法在晚期心衰（HF）治疗中的机制、安全性与疗效。研究涵盖骨髓单核细胞（BMMNCs）、间充质干细胞（MSCs）、心脏干细胞（CSCs）及多能干细胞（PSCs）等多种细胞类型，强调其通过旁分泌作用（如激活PI3K/Akt、ERK1/2通路）促进血管生成、抑制凋亡和免疫调节的机制。尽管MSC疗法安全性良好且前景显著，但疗效仍存差异，未来需通过大型III期试验验证其临床转化潜力。

　　

1. 引言

心力衰竭（HF）是全球流行病，影响超过6400万人，晚期HF患者表现为静息状态严重症状和体力活动显著受限。传统治疗手段如药物、机械支持和心脏移植存在供体不足和禁忌症等局限。干细胞疗法通过自我更新和多向分化能力逆转心肌损伤，为晚期HF提供了突破性治疗策略。其潜在机制包括促进心脏组织修复、释放旁分泌因子，从而改善心脏功能、结构完整性和生活质量。

2. 细胞疗法的作用机制

晚期HF的复杂病理生理学使其成为细胞治疗的理想目标。心脏中存在少量未分化的心肌细胞（CMs），称为心脏干细胞（CSCs），具有有限的再生能力。干细胞通过旁分泌活性发挥治疗作用，分泌细胞因子、趋化因子和生长因子（如通过EGFR和VEGFR激活PI3K/Akt和ERK1/2通路），增强血管生成并减少凋亡。尽管间充质干细胞（MSCs）贡献于心肌再生和功能恢复，但移植细胞的存活、分化和长期植入程度仍存在争议。免疫调节特性（如抑制T细胞增殖）可能是其治疗效应的另一重要机制。

3. 干细胞递送途径

细胞递送方法显著影响治疗效果，常见途径包括心肌内（IM）、心外膜、经心内膜、冠状静脉逆行（RCV）、冠状动脉内（IC）和静脉（IV）注射。IM注射直接植入受损心肌组织，增强细胞保留和整合，改善左心室功能并减少瘢痕大小。IC输注虽微创，但因细胞冲刷和系统分布可能导致组织整合和功能改善不足。经心内膜递送促进血管生成，功能改善优于IC方法。RCV输注通过冠状静脉增强细胞在心肌内的分布。心外膜注射在临床前研究中显示有效。

4. 细胞治疗方法及相关临床试验结果

4.1. 骨髓源性单核细胞（BMMNCs）

BMMNCs是首个用于HF治疗的细胞类型，为异质性群体，含造血祖细胞、间充质和内皮前体细胞。早期研究显示其通过转分化为CMs和支持血管系统改善左心室功能，但后续研究未证实显著转分化水平。BMMNCs促进血管生成和微循环，但不刺激血管发生。五项临床试验支持其安全性，可能提供功能和结构改善，但疗效证据混合，研究设计差异大难以得出结论。当前重点转向特定细胞类型如BM-MSCs。

4.2. 间充质干细胞（MSCs）

MSCs是目前最广泛使用的细胞来源，符合国际细胞治疗协会（ISCT）定义标准，可从骨髓、脂肪组织、脐带血等多组织分离。其治疗潜力源于抗纤维化、抗凋亡、抗炎、免疫调节和促血管生成特性。MSCs易于从自体来源分离并体外扩增，临床生产流程成熟。

4.2.1. 骨髓间充质干细胞（BM-MSCs）

POSEIDON、MSC-HF、TRIDENT、CONCERT-HF和DREAM-HF试验评估了BM-MSCs。MSC-HF试验显示LVESV显著降低，LVEF、 stroke volume和心肌质量改善。TRIDENT试验表明仅1亿细胞剂量组LVEF增加，强调细胞剂量关键性。DREAM-HF试验显示LV remodeling改善，LVESV减少，LVEF增加，尤其在炎症患者中。CONCERT-HF中HF相关MACE未显著变化，但MSC与CPC组合治疗减少MACE 68%。DREAM-HF为最大规模III期试验，虽未改善主要终点，但改善了次要终点。

4.2.2. 脐带间充质干细胞（UC-MSCs）

八项前瞻性人体临床试验显示UC-MSCs治疗缺血性HF安全有效，改善LVEF、NYHA功能等级和生活质量。RIMECARD试验证实IV输注UC-MSCs的安全性和可行性，显示免疫特权。HUC-HEART试验显示UC-MSCs减少坏死心肌最高达7.7%。NCT02635464证明胶原水凝胶作为细胞递送方法安全可行。主要限制包括小样本量、短监测期和缺乏对照组，未来需大规模随机试验。

4.2.3. 脂肪源性间充质干细胞（AD-MSCs）

AD-MSCs可从脂肪组织获取，通过脂吸术分离，具多向分化潜力。临床前研究显示其增强心脏功能、减少梗死大小和增加血管生成。MYSTROMALCELL、ATHENA、CSCC_ASCI和CSCC_ASCII试验评估了AD-MSCs。MYSTROMALCELL试验显示安全性良好，NYHA等级改善。ATHENA试验未检测到LVEF差异。CSCC_ASCI试验未达到改善心脏功能或临床症状的预定终点。CSCC_ASCII试验提供适度鼓励结果，但LVEF改善 modest。限制包括小研究规模、细胞制备可变性和疗效不一致。

4.3. 心脏干细胞和心脏球体（CSCs/CPCs和CDCs）

ALLSTAR和CONCERT-HF试验使用CDCs。ALLSTAR评估IC同种异体CDCs，因治疗效应概率低终止。CONCERT-HF评估MSCs和c-kit⁺心脏细胞组合，因DSMB关注暂停。两者证明CDC疗法安全性，但ALLSTAR未显著减少瘢痕大小，CONCERT-HF改善生活质量而非心脏功能。

4.4. 人诱导多能干细胞（iPSCs）

iPSCs通过重编程体细胞获得，具多能性，无伦理问题且免疫排斥风险低。四项早期临床试验探索iPSC衍生心肌细胞（iPSC-CMs）治疗严重HF，使用片状、工程斑块、CABG注射和球状体递送。NCT04696328首次植入iPSC-CM片，改善心肌血流、LV直径和NYHA等级。BioVAT-HF评估工程心肌，高细胞剂量耐受良好。HEAL-CHF试验心肌内注射同种异体iPSC-CMs，早期数据显示心脏功能改善。LAPiS研究测试HS-001球状体，初步安全。共同发现为可行性和短期安全，无肿瘤发生，心律失常事件可控，早期临床读数提示功能益处。限制包括小开放标签队列、伴随干预混淆、依赖回声LVEF和不一致安全监测。

4.5. 胚胎干细胞（ESCs）

ESCs是未分化的内细胞团细胞，具多能性，可分化为所有三个胚层。其高特异性、可塑性和效力使其能够替代受损心脏组织。ESCORT试验为唯一使用ESCs的临床试验，六名缺血性HF患者接受hESC衍生祖细胞（CD15⁺ Isl-1⁺

5. 决定细胞治疗成功的因素

5.1. 细胞类型和质量

选择合适细胞类型关键，理想干细胞展示收缩和电生理特性、增殖能力、植入存活和诱导旁分泌效应。MSCs因强旁分泌效应最有前景，iPSCs被认为最有用。BMMNCs、CDCs和ESCs未来不太可能成为临床治疗。

5.2. 剂量

无共识最佳细胞剂量，常见范围1×10⁶至3×10⁸。TRIDENT试验强调剂量作用，较低剂量可能更有效，高剂量可能因微环境限制加速死亡。旁分泌信号在过量剂量可能饱和或有害。

5.3. 细胞递送

递送方法影响移植细胞保留。IM注射 achieve higher transfer rate但快速清除，短保留时间可触发持续益处。稳定 electromechanical 连接宿主CMs必需，优化导管设计、流速和细胞并入生物材料可改善分布。

5.4. 患者选择和特征

年龄、疾病严重度和并发症影响治疗结果。低心脏功能和较大梗死区域患者获益更多，糖尿病等并发症影响疗效。管理并发症和优先年轻健康供体细胞 essential。

5.5. 免疫原性和免疫反应

免疫排斥是同种异体细胞治疗重大挑战，HLA匹配细胞系开发和免疫抑制药物使用关键。iPSCs替代可能减轻免疫反应 concerns。

6. 当前挑战和限制

6.1. 伦理和监管问题

hESCs使用引发宗教和道德担忧，涉及胚胎破坏。监管框架严格，努力包括开发iPSCs替代和提高安全标准。PSCs疗法监管复杂，FDA规范为药物、生物制品和人体组织，需遵守cGTP和cGMP。虚假广告和未监管诊所提供未证实治疗，政府需平衡 access 和创新与安全。

6.2. 临床相关性和治疗可扩展性

可扩展性是心脏细胞治疗中心瓶颈，复杂制造过程需确保纯度、效力和可重复性。当前试验设计小规模、单中心，限制 interpretability 和 generalizability。移植物产品成熟度 compound 挑战，部分分化细胞提供早期旁分泌效应但需 longer in-vivo 成熟引入可变性。

7. 新兴策略和未来展望

7.1. 研究设计

未来试验应采用随机设计、盲法核心实验室CMR主要终点、标准化心律监测、嵌入机制子研究、和谐CMC释放标准和计划可扩展性早期。

7.2. 安全考虑

安全担忧包括心律失常发生、肿瘤形成、免疫排斥、不可预测生物分布/植入和产品异质性。监管机构实施具体缓解和倡议，如增强心律失常监测、稳健肿瘤形成测试、标准化免疫监测和和谐效力测定。

7.3. 组合 therapy

数据表明移植细胞可通过内皮和基质细胞共移植最大化 efficacy。CONCERT HF试验说明此方法可行性，但长期植入能力未充分验证，实施增加技术复杂性。

7.4. 组织工程

组织工程通过支架提供祖细胞适当化学和物理信号分化为期望细胞表型，和构建与细胞或生物活性分子交织共移植入心脏改善细胞保留率。临床前研究验证两种方法。

7.5. 无细胞方法

兴趣使用细胞外囊泡或外泌体作为替代方法增加， characterization 内容物可获得心脏再生 essential factors 更深理解，导致标准化和可扩展性。

7.6. 精准医学

基因编辑技术出现吸引科学家和医生注意疾病修饰治疗未来，涉及干细胞和基因编辑器，增加这些方法解决HF特定原因有效性。生物标志物 profiles 发展可能在定制治疗策略中起 pivotal 作用。

7.7. 全球访问标准化细胞系 - 干细胞库

hESC库网络发展确保全球访问标准化和质量控制干细胞系供研究人员。hiPSC技术支持建立干细胞可能性，简化匹配供体细胞与潜在受体过程。机会预选供体具理想单倍型生成hiPSC系打开机会，创建细胞系库特别选择匹配全球最多数量受体。

8. 结论

干细胞疗法为HF代表再生医学重大进步，提供创新治疗途径。尽管其益处精确机制不完全理解，旁分泌效应 consistently 显示前景。早期临床试验建立MSC-based疗法安全性，但是否完全逆转HF仍不确定。广泛临床采用继续面临挑战，包括免疫排斥、伦理担忧和技术复杂性。当前无干细胞疗法是晚期HF标准护理，无产品监管批准治疗HF。未来努力应优先健壮晚期临床试验设计，包括大患者队列、标准化评估标准和延长随访期，强调安全和 efficacy。新策略包括基于外泌体无细胞疗法和组织工程进步可能帮助克服当前细胞移植相关挑战。更个性化方法干细胞治疗，定制患者特定因素如年龄、并发症和HF严重度，可能增强治疗结果。