综述：肿瘤治疗电场（TTFields）涉及癌细胞和肿瘤微环境中分子因素的选择性抗肿瘤活性

　　本综述系统探讨了肿瘤治疗电场（TTFields）的选择性抗肿瘤机制，聚焦其通过调控细胞增殖、DNA修复、免疫微环境等多重生物学过程发挥协同治疗作用的潜力，为开发联合治疗方案（如免疫治疗、化疗）提供了重要理论依据和转化方向。

　　

肿瘤治疗电场（TTFields）作为一种非侵入性物理治疗方式，通过施加低强度中频交变电场选择性靶向癌细胞，已在多种实体瘤（如胶质母细胞瘤GBM、胸膜间皮瘤PM、非小细胞肺癌NSCLC）的临床治疗中展现出显著疗效。其作用机制复杂且多维度，涉及细胞生物学、免疫微环境调控和分子信号通路等多个层面。

选择性活性与反应性预测因素

TTFields的物理参数（如频率、强度）和局部递送特性是其选择性的关键。不同肿瘤类型需优化特定频率（如GBM和卵巢癌用200 kHz，PM和NSCLC用150 kHz），而电场强度（1–3 V/cm RMS）与细胞毒性效应直接相关。正常组织（如骨骼）的高阻抗特性保护其免受电场影响，进一步增强了治疗的安全性。

生物学参数方面，细胞增殖速率与TTFields敏感性并无明确关联，即便低增殖细胞也可能因转录重编程（如细胞死亡、RNA代谢途径改变）而对治疗敏感。染色体核型分析提示二倍体细胞可能更敏感，但数据尚不充分。基因突变状态（如TP53、EGFR、NF1、BRCA1突变）在耐药细胞中富集，而BAP1和PMS2突变可能与敏感相关，但仍需通过同基因模型验证。

整合生物学参数与组学数据启示

针对GBM的临床测序研究提示，NF1突变、PIK3CA野生型、PTEN突变、MGMT启动子甲基化及TERT突变可能与较好预后相关，但结果受限于样本量、化疗联用及回顾性设计。免疫相关基因分析显示，TTFields可逆转肿瘤免疫抑制微环境，上调T1IFN（1型干扰素）通路，促进T细胞激活和克隆扩增。

preclinical研究进一步揭示：TTFields抑制DNA修复通路（如FA-BRCA通路），增加DNA双链断裂；通过单细胞测序鉴定出胶质瘤干细胞（GSC）特征基因（如ANXA1、IGFBP2、SOX8），其中PTGER3-ZNF488轴的上调与耐药相关，提示靶向该通路可增强疗效。

新型联合治疗策略建议

基于组学分析，TTFields主要调控五大通路，为联合治疗提供方向：

细胞增殖与死亡效应

TTFields通过抑制ERK激酶活性、下调CDK2-AS1 lncRNA诱导细胞周期阻滞和凋亡。同时，它激活PI3K/AKT生存通路，而抑制PI3K可协同增强疗效。自噬的作用存在争议：一方面其激活可能通过下调AKT2促进死亡，另一方面抑制自噬也可能提升TTFields效果。与化疗药物（5-FU、培美曲塞、吉西他滨）及G2/M检查点抑制剂（Wee1、Chk1、ATR抑制剂）联用可协同降低克隆存活。

细胞骨架、纺锤体与细胞迁移

TTFields破坏纺锤体组装，干扰染色体分离，并通过GEF-H1/RhoA/ROCK通路增强黏着斑、改变肌动蛋白结构，抑制细胞迁移。联合纺锤体检查点抑制剂（如Aurora B抑制剂）或微管抑制剂（紫杉醇类）可增强有丝分裂灾难，但临床转化效果受给药时序及肿瘤纤维化影响。

DNA修复能力效应

TTFields下调BRCA1介导的DNA损伤应答，增加双链断裂，与放疗、烷化剂（替莫唑胺）、铂类（顺铂）或蒽环类药物（多柔比星）联用可显著增效。PARP抑制剂的加入可进一步强化疗效，目前三联方案（TTFields+放疗+替莫唑胺）正在III期临床试验（NCT04471844）中评估。

细胞分化与上皮间质转化（EMT）

TTFields促进GSC向神经胶质分化（NOTCH通路激活），诱导间质向proneural表型转变。然而，长期治疗也可能通过PTGER3-ZNF488轴上调干细胞特性导致耐药，提示联合PTGER3或COX1/2抑制剂（如阿司匹林）具有潜力。在骨肉瘤和间皮瘤中，TTFields下调Vimentin、N-cadherin等EMT标志物，抑制转移。

炎症与肿瘤微环境（TME）调控

TTFields诱导免疫原性细胞死亡（ICD），释放HMGB1、钙网蛋白，激活cGAS/STING和AIM2/caspase-1炎症通路，促进树突细胞成熟和T细胞招募。同时，它上调PD-L1、CTLA-4等免疫检查点，提示与免疫检查点抑制剂（如抗PD-1）联用可协同增强抗肿瘤免疫。临床研究（如LUNAR试验）在NSCLC中证实联合免疫治疗的生存获益。TTFields还可抑制间质基质细胞的增殖、迁移，削弱其促瘤功能。

未解问题与未来展望

TTFields的多效性使其机制尚未完全明晰，例如自噬作用、染色体复杂性对敏感性的影响等。其在静息细胞中的作用、对TME中免疫细胞和基质细胞的调控，以及衰老诱导效应需进一步探索。患者分层生物标志物的缺失仍是临床转化的挑战，需结合多组学分析和机器学习来识别预测性特征。

肿瘤定位和电场强度分布显著影响疗效，个性化设备放置和动态调整至关重要。TTFields与药物联用的时序、剂量优化以及其对血脑屏障通透性的影响（可能促进药物递送）是未来研究方向。尤其值得注意的是，TTFields可能通过逆转局部和系统性免疫抑制，增强免疫治疗应答，这可能是其最具临床潜力的方向之一。