精神分裂症谱系障碍中脑结构相似性降低与成熟、神经生物学特征及临床状态相关

《Nature Communications》：Reduced brain structural similarity is associated with maturation, neurobiological features, and clinical status in schizophrenia

　　本研究针对精神分裂症谱系障碍（SSD）中脑结构连接异常与临床异质性的关联机制尚不明确的问题，利用形态学逆散度（MIND）网络技术，揭示了SSD患者颞叶、扣带回和岛叶等区域结构相似性降低，且与认知功能受损和症状严重程度相关。该研究首次将MIND网络与皮层成熟事件及46种神经生物学特征进行空间共定位分析，发现结构相似性降低区域富集于星形胶质细胞、特定神经递质及代谢降低区域，为理解SSD的神经发育起源及临床异质性提供了新的生物学证据。

　　

论文解读

精神分裂症谱系障碍（SSD）是一种复杂的神经发育障碍，其核心特征之一是大脑结构的广泛改变。传统上，科学家们通过测量大脑特定区域的体积、厚度或表面积来捕捉这些变化。然而，这些孤立的测量难以全面反映大脑作为一个复杂网络系统的整体状态。近年来，一种名为形态学逆散度（Morphometric Inverse Divergence, MIND）的新兴技术，通过计算个体大脑内不同皮层区域在多种形态学特征（如厚度、曲率、沟深等）上的相似性，构建出个体化的结构相似性网络。这种网络被认为能更稳健地反映大脑的内在连接模式，且仅需常规的T1加权磁共振成像（MRI）数据即可构建，具有巨大的临床转化潜力。

尽管已有研究在SSD中观察到结构相似性的改变，但这些改变如何与患者的临床状态（如认知功能、症状严重程度）相关联，其背后的神经发育机制和分子生物学基础是什么，这些问题仍未得到充分解答。为了回答这些问题，一个由Natalia Garcia-San-Martin和Rafael Romero-Garcia等人组成的国际研究团队，在《Nature Communications》上发表了一项研究，旨在系统性地揭示SSD中MIND网络改变与临床状态、皮层成熟及神经生物学特征之间的复杂关系。

关键技术方法

本研究利用来自PAFIP队列的352名SSD患者和195名健康对照（HC）的T1加权MRI数据，构建了个体化的MIND网络。通过计算效应量（Cohen's d）比较了SSD与HC在MIND网络连接（边）和节点度（度）上的差异，并根据临床状态（认知功能、症状严重度）对患者进行分层分析。研究还计算了SSD患者的区域脑体积百分位数（centiles），以识别疾病中心（epicenters），并分析了MIND网络与皮层成熟事件（如体积峰值年龄）及皮层层次结构的关系。最后，通过主成分分析（PCA）和典型相关分析（CCA）相结合的多变量方法，将MIND网络的改变与46种神经生物学特征（包括神经递质、细胞类型、代谢等）进行了空间共定位分析。

研究结果

1. 精神分裂症中MIND连接性降低与临床状态相关

与健康对照相比，SSD患者主要在颞叶、扣带回和岛叶区域表现出MIND连接性（即结构相似性）的显著降低，而枕叶区域则表现出连接性增加。当根据临床状态对患者进行分层后，研究发现，MIND连接性的降低主要出现在那些具有“较差”临床状态的患者中，即认知功能受损更严重、症状（BPRS, SAPS, SANS）更严重的患者。这表明，大脑结构相似性的降低与SSD的临床严重程度密切相关。

2. 与疾病中心的连接性与临床状态相关

研究进一步分析了大脑区域与疾病中心（即SSD患者中体积百分位数最低的区域）的连接性。结果发现，在临床状态“较差”的患者中，大脑区域与这些疾病中心表现出更强的连接性。这意味着，在病情更严重的患者中，大脑结构更倾向于与那些在疾病早期就表现出显著萎缩的区域保持相似，这支持了疾病病理可能通过大脑网络结构进行传播的假说。

3. 精神分裂症中MIND连接性降低与皮层层次和成熟事件相关

研究还发现，MIND连接性的降低与大脑的皮层成熟过程密切相关。具体而言，在SSD中连接性降低最显著的区域，恰好是那些在正常发育过程中成熟较晚的高阶联合皮层区域。相反，SSD患者中体积百分位数降低最显著的区域，则主要位于成熟较早的低阶感觉运动皮层。这表明，SSD的结构改变具有双重性：体积萎缩主要影响早期成熟的区域，而结构相似性的降低则主要影响晚期成熟的高阶认知区域。

4. 神经生物学特征与MIND连接性改变及临床状态共定位

通过多变量分析，研究揭示了MIND网络改变背后的神经生物学基础。在健康大脑中，MIND网络的中枢（hub）区域富集了兴奋性/抑制性神经元、特定神经递质（如5-HT_2A、5-HT₄）以及代谢特征。而在SSD患者中，MIND连接性降低的区域，则与星形胶质细胞（Astro）、少突胶质前体细胞（OPC）、特定神经递质（如D2、5-HT_1A、CB1）以及代谢降低等特征高度共定位。此外，研究还发现，认知功能与MIND连接性之间的关联，同样受到这些神经生物学特征的空间分布影响。

研究结论与意义

本研究通过构建MIND网络，系统性地揭示了精神分裂症谱系障碍中大脑结构相似性的降低，并首次将其与临床状态、皮层成熟事件及多组学神经生物学特征进行了整合分析。研究的主要结论是，SSD患者大脑结构相似性的降低，主要发生在颞叶、扣带回和岛叶等区域，且这种降低与认知功能受损和症状严重程度密切相关。更重要的是，这些结构改变定位于皮层成熟较晚的高阶联合区域，其背后富集了星形胶质细胞、特定神经递质及代谢降低等神经生物学特征。

这项研究的意义在于，它提供了一个从宏观结构网络到微观分子生物学的多层次框架，用于理解精神分裂症的神经发育起源和临床异质性。MIND网络作为一种稳健且易于获取的生物标志物，不仅有助于识别临床状态更差的患者亚群，还为开发针对特定神经生物学通路（如星形胶质细胞功能、特定神经递质系统）的精准治疗策略提供了新的靶点。