软脑膜转移癌的临床特征与症状负担：大型三级转诊中心的回顾性研究及其对缓和医疗整合的启示

　　本文回顾性分析了104例软脑膜转移癌（LMD）患者的临床数据，发现头痛和肢体无力是最常见症状（各占52%），中位生存期为27.9周，高于文献报道。研究强调LMD患者存在高症状负担，但仅45%患者接受过专业缓和医疗（PC）服务，提示需加强PC早期整合以改善生活质量和预后。

　　

Abstract

Purpose

软脑膜转移癌（Leptomeningeal Metastatic Disease, LMD）预后极差，严重影响患者功能状态和生活质量。近年来LMD诊断和治疗手段有所扩展，但这些创新对临床特征和结局的影响尚不明确。本研究通过回顾性分析，旨在明确大型转诊中心LMD患者的人群特征、症状体验及专业缓和医疗（Palliative Care, PC）服务利用频率。

Methods

研究基于2016年1月1日至2022年10月1日期间诊断和治疗的104例LMD患者的便利样本，进行电子病历回顾。变量包括人口统计学特征、报告症状和临床病程。数据使用Stata 16进行分析。

Results

104例患者中，最常见症状为头痛和肢体无力（各52%）。从LMD诊断至死亡的平均时间为41.4周，中位时间27.9周，范围1.4-143.4周。45%的患者至少有一次住院或门诊PC服务记录。

Conclusion

LMD患者面临高症状负担。本研究提示生存期可能长于文献通常报道，但需进一步研究验证此差异。不足半数患者接受过PC专科服务，表明该人群在症状管理和预先护理计划方面存在服务缺口。

Introduction

脑脊液是癌症转移的罕见部位，但软脑膜转移癌（LMD）以恶性细胞侵袭软脑膜（蛛网膜和软脑膜）和蛛网膜下腔为特征，常导致严重并发症并加速患者死亡。LMD最常见原发肿瘤为乳腺癌、肺癌和黑色素瘤。LMD患者预期寿命通常有限，文献报道经治疗生存期为2-6个月，未经治疗仅为4-6周，死因多为快速进展的多灶性神经功能恶化。LMD还伴有高症状负担，包括运动、感觉、认知和神经功能缺陷，对患者及家庭造成巨大挑战。

LMD治疗目标通常为延长生命和保留神经认知功能，并强调姑息治疗。放疗（Radiotherapy, RT）是治疗支柱，包括靶向RT、全脑放疗（Whole-Brain RT, WBRT）、颅脊髓照射（Craniospinal Irradiation, CSI）或其组合。放疗可缓解局部症状和大块病灶。细胞毒性化疗是另一主要治疗手段，靶向治疗和免疫治疗试验也日益普及。多模式治疗（如RT联合化疗）通常比单药治疗更有效延长生存期，但LMD的最佳管理方案仍在研究中。

许多LMD治疗伴有严重不良反应。CSI常见不良反应包括疲劳、淋巴细胞减少和血小板减少。WBRT与神经认知功能障碍相关。全身治疗的不良反应因方案而异，可包括骨髓抑制、胃肠功能紊乱、周围神经病变和疲劳。这些不良反应对患者和家庭构成显著挑战。值得注意的是，关于LMD最佳管理、其不良反应以及支持患者和家属应对这一严重并发症的研究非常有限。

鉴于LMD的高症状负担和治疗相关不良反应，缓和医疗（PC）专科的专长在症状管理和促进目标护理讨论中可能极具价值。PC专科专注于症状管理和生活质量，整合多学科医疗提供者以满足患者医疗、心理、社会和精神需求。PC的一个重要目标是阐明患者的护理目标并协助调整治疗计划以符合这些目标。肿瘤学家重视PC的参与，认为其对患者和临床团队均有裨益。随机对照试验显示，早期整合PC可改善转移性非小细胞肺癌患者的生活质量、降低抑郁症状 prevalence并延长生存期。其他随机试验和荟萃分析也证明PC对晚期癌症患者有重要益处。基于显著获益证据，ASCO建议将PC整合到所有晚期癌症患者的护理中。然而，LMD患者群体中PC参与的结果尚未被研究。

为更好地了解该患者群体的体验以设计合适支持措施，我们回顾性分析了2016年1月至2022年10月期间在大型三级学术医疗中心诊断和治疗的LMD患者，关注人口统计学、症状负担和生存期。

Methods

研究基于2016年1月1日至2022年10月1日期间诊断和治疗的104例LMD患者的便利样本，进行回顾性图表审查。数据由两名研究人员（K.F.S.和L.C.B.）从电子病历（EMR）中的提供者临床记录中手动提取，变量基于患者人口统计学、报告症状和临床病程生成。数据使用Stata 16进行分析，采用卡方检验、t检验和方差分析。所有作者参与审查收集的数据和修订手稿。该研究获得了癌症中心症状管理和PC研究的机构审查委员会批准（IRB编号22-36706）。

Results

研究期间共识别104例患者。平均年龄56.5岁（范围24-80岁），65.4%为女性。最常见原发肿瘤部位为肺（n=39, 37.5%），其次为乳腺（n=34, 32.7%）和黑色素瘤（n=8, 7.7%）。EMR中记录的最常见症状为头痛和肢体无力（各n=52, 52%），其次为活动能力下降（n=45, 45%）、恶心/呕吐（n=44, 44%）、视力改变（n=38, 38%）和其他颅神经症状（n=38, 38%）。严重但较少见的症状包括脑病（33%）、癫痫发作（19%）和马尾综合征（11%）。仅3%患者未报告任何测量症状，91%报告不止一种症状。大多数患者（n=70, 63.3%）至少有一次放射肿瘤学家会诊。显著多数患者在LMD诊断后接受了某种形式的化疗或靶向治疗（n=71; 68%），约半数（n=55; 53%）接受了WBRT，41例（39%）接受了全身治疗加WBRT联合治疗。从LMD诊断至死亡的平均周数为41.4，范围1.4-143.4周，标准差38.9周。EMR中记录的LMD诊断后平均住院次数为1.8，范围0-11。按原发诊断分析生存时间和住院次数未显示显著统计学关联。

104例患者中，42例（40%）至少有一次住院PC团队会诊记录（该机构住院PC作为提供建议的咨询服务运行而非主要负责患者护理的单位）。27例（26%）至少有一次门诊PC提供者访视。总体而言，47例（45%）至少有一次住院和/或门诊专科PC会诊。PC参与与本队列生存时间延长或缩短无显著关联。

Discussion

本研究再次证明LMD无论原发肿瘤类型如何均对患者具有高症状负担。该人群最常见症状为头痛和肢体无力，均超过半数患者报告。其他常见症状包括活动能力下降和恶心/呕吐。任何这些症状若足够严重均可能对患者和护理者造成显著功能和生活质量限制。此外，少数患者出现衰弱性并发症如脑病、癫痫发作和马尾综合征。

尽管症状记录与既往文献一致，但本样本生存期长于既往文献提示。本人群平均生存时间41.4周，中位27.9周，而既往研究报道经治疗中位生存8-24周，未经治疗4-6周。可能解释包括更有效LMD治疗的开发、PC的作用、更早诊断（领先时间偏倚）或部分患者诊断时LMD有限且对局部治疗初始反应良好。该队列还包括可能获得更新靶向治疗的患者，这些治疗相比细胞毒性化疗可能改善中枢神经系统渗透性。然而，需要更严格的前瞻性研究以更好理解新开发治疗的生存影响或诊断时LMD范围和位置的生存影响。总体而言，本研究是更好地描述大型三级转诊中心LMD患者当前症状负担、人口统计学和预后的关键第一步。

值得注意的是，不足半数患者接受过专科PC提供者在住院或门诊环境的治疗。本队列中未观察到PC参与与生存时间之间的关联。需要额外研究以阐明此背景下的潜在关联。无论如何，合理假设患者在LMD诊断后可能从PC服务参与中获得多重获益，且通过提高该人群PC专科参与率存在改善患者护理的机会。

本研究存在若干局限性。作为回顾性图表审查，症状记录不仅依赖患者准确报告症状，还依赖临床医生全面记录。PC会诊对该人群症状管理或生活质量的影响无法从数据集中确定。样本量相对较小，且为本研究时可用数据的便利样本。鉴于本研究的相对小样本量，需要进一步调查以证实关于预后的发现，尤其。此外，当检查副作用与LMD症状时，本回顾性审查不允许区分两者。例如，过半患者接受了某种形式全身治疗，且相当少数（39%）同时接受了WBRT和全身治疗。值得注意的是，本机构研究期间仅能获得光子RT。可能本人群的部分症状负担可归因于治疗影响。QUARTZ试验检查了地塞米松加或不加WBRT治疗非小细胞肺癌和已知脑转移患者，发现两组间生存或生活质量差异微小，提示在某些形式CNS疾病中省略WBRT是合理的。然而，据我们所知，这尚未在LMD中得到具体研究。

本研究证明需要针对性探索以阐明LMD患者的最佳治疗建议（包括将潜在治疗与潜在获益和危害联系）以及理解PC对这些患者的潜在获益。对此领域的调查和临床医生对LMD诊断患者早期PC会诊的关注可能为面对这一毁灭性诊断的患者提供重要支持和症状缓解。未来研究应调查早期整合PC参与的影响，目标为仔细识别患者症状、优化患者治疗计划、支持患者应对LMD负担以及为患者和亲人应对LMD发病率和死亡率做好准备。