医疗大麻合法化政策对癌症切除术后患者阿片类药物处方及不良事件的影响：一项差异中的差异分析

　　本刊推荐：本研究采用差异中的差异（difference-in-differences）方法，基于2016–2022年美国私人保险理赔数据，探讨医疗大麻合法化（medical marijuana legalization, MML）政策对接受切除术的癌症患者阿片类药物处方模式与不良医院事件的影响。研究发现，MML 结合药房可降低强效短效阿片类药物使用率，但增加全因急诊或住院风险，提示政策在改变疼痛管理策略的同时可能带来新的安全挑战。

　　

背景

阿片类药物疗法一直是中重度癌痛管理的主要手段，然而自2016年以来，癌症患者的处方阿片使用显著下降。与此同时，大麻在癌症患者中的使用明显增加，疼痛成为其使用的最常见原因。医疗大麻合法化（medical marijuana legalization, MML）政策的迅速发展对癌症患者具有重要影响。截至2024年，美国已有38个州将大麻医疗用途合法化，其中除马里兰州外均将癌症列为符合医疗大麻使用的条件。各州MML政策在便利医疗大麻获取方面存在差异，其中州许可药房的可用性是一个重要因素。然而，尽管使用增加，目前仍缺乏足够证据支持或反对医疗大麻在癌痛和相关症状管理中的应用。临床医生普遍认为医疗大麻的误用和过量风险低于阿片类药物，但仍存在对其癌痛管理有效性及潜在危害的担忧，包括副作用、误用以及与癌症治疗或其他药物（包括阿片类药物）发生药物相互作用的可能。这些潜在危害可能导致不良事件，如急诊就诊或住院。

方法

本研究采用横断面设计，利用2016年至2022年的私人保险理赔数据，应用差异中的差异（difference-in-differences）方法进行分析。研究样本包括2016年未实施MML的27个州中，年龄在18至64岁之间、因新诊断的（女性）乳腺癌、结直肠癌或肺癌接受切除手术的患者。MML政策分为三类：无MML、无药房的MML（MML生效后至首家州许可药房开业前）以及有药房的MML（首家州许可药房开业后）。结局指标包括诊断后6个月内：任何阿片类药物处方、任何短效强阿片类药物（即羟考酮、氢可酮、氢吗啡酮或吗啡）处方、任何短效弱阿片类药物（即曲马多或可待因）处方、有阿片类药物处方患者的总吗啡毫克当量（morphine milligram equivalents, MMEs）、任何全因急诊就诊或住院（不包括癌症治疗）以及任何疼痛相关急诊就诊或住院。统计分析采用广义线性模型，控制了个体特征、合并症、癌症治疗以及其他州级政策（如阿片类药物限制法规和处方药监控计划）的影响。

结果

样本共纳入34,911例患者，包括24,592例乳腺癌、8510例结直肠癌和1809例肺癌患者。约83.6%为女性，49.5%年龄在55至64岁之间。非癌性疼痛是常见的合并症：16.1%的患者有背痛，23.0%有关节炎和关节痛，21.4%有其他疼痛。约21.6%的患者有心理健康问题。在6个月的观察期内，39.7%的患者至少有一种阿片类药物处方；33.8%接受了强短效阿片类药物处方，10.4%接受了弱短效阿片类药物处方。在有阿片类药物处方的患者中，平均总MME为414.62（SD = 1261.83）。约20.2%的患者有非癌症治疗的全因急诊就诊或住院，2.4%有疼痛相关的急诊就诊或住院。

与无MML相比，有药房的MML与任何强短效阿片类药物处方使用率降低4.6个百分点（95% CI, ?8.6至?0.5；p = .028）相关，相对降幅为13.2%。无药房的MML与任何弱短效阿片类药物处方使用率增加1.2个百分点（95% CI, 0.5至2.0；p = .002）相关，相对增幅为11.9%。MML政策（无论有无药房）与任何阿片类药物处方率的显著变化无关。在有阿片类药物处方的患者中，MML政策与总MMEs的降低相关，但整体样本中差异未达到统计学显著性。然而，在结直肠癌患者中，无药房的MML与总MMEs减少181.26（95% CI, ?319.44至?43.07；p = .01）相关。

与无MML相比，有药房的MML与全因急诊就诊或住院率增加2.6个百分点（95% CI, 0.7至4.5；p = .006）相关，相对增幅为13.3%。无药房的MML与全因急诊就诊或住院率增加1.0个百分点（95% CI, 0.0至0.021；p = .05）相关，相对增幅为5.6%。MML政策与疼痛相关急诊就诊或住院率的显著变化无关。

讨论

本研究发现在接受切除手术的私人保险癌症患者中，尽管MML政策与任何阿片类药物处方率的显著变化无关，但可能影响了患者所获得的阿片类药物类型和MMEs以及不良医院事件。具体来说，实施有药房的MML与强短效阿片类药物处方率的相对降低以及全因不良医院事件的相对增加相关。此外，实施无药房的MML与所有患者弱短效阿片类药物处方率的增加以及结直肠癌患者总MMEs的减少相关。

关于阿片类药物处方的发现表明，不同MML政策下医疗大麻的可用性可能是临床决策中考虑的因素之一。当医疗大麻合法化时，患者可能更愿意与医疗保健提供者讨论医疗大麻的使用，并披露他们当前和过去的大麻使用情况。这种开放性的增加可能会使提供者的决策转向用弱阿片类药物替代强阿片类药物，和/或以较低剂量或较短时间开具阿片类药物处方。此外，一些患者可能认为当医疗大麻可用时对阿片类药物的需求较低，并可能选择不填写其阿片类药物处方或选择性地填写效力较低的阿片类药物。提供者可能更愿意根据他们对阿片类药物毒性或误用的担忧采取行动，并相信患者有更多的疼痛管理选择。

有药房的MML与不良医院事件的增加相关，凸显了与扩大医疗大麻获取相关的潜在安全问题。许多研究报告了癌症患者使用大麻的副作用，包括嗜睡、低血压、精神恍惚、抑郁、嗜睡以及恶心和呕吐。这些副作用可能严重到导致急诊就诊或住院。此外，关于大麻与癌症治疗及其他药物之间潜在药物相互作用的了解有限，引发了对这些未知相互作用是否可能导致不良结局的担忧。在患者未经其医疗保健提供者知晓或监控使用大麻、使用量超出其医疗保健提供者推荐量或居住在大麻产品（通常含有高THC浓度）监管不力的州的情况下，这一点尤其令人担忧。

局限性

本研究没有患者使用医疗大麻的数据，因此在阐明MML政策与阿片类药物处方/不良医院事件之间的机制方面存在局限。同样，索赔中无法获得住院期间使用的阿片类药物处方数据。然而，由于住院期间无法使用医疗大麻，预计此局限性不会显著影响研究发现。尽管研究控制了研究期间对阿片类药物处方和医院事件具有影响的主要州政策，但这些控制并不完美；州内的其他政策和发展可能与MML政策同时发生，并可能偏倚估计。此外，由于药房数据（如总数、位置）的可用性限制，无法测量或评估药房的可及性，这一领域值得进一步研究。

结论

研究发现，尽管有药房和无药房的MML政策均与任何阿片类药物处方的变化无关，但它们与接受切除手术的私人保险癌症患者所处方阿片类药物的类型变化和全因医院不良事件相关。研究结果表明，MML政策可能会影响疼痛相关的临床决策，并可能对部分接受癌症切除手术的患者产生意外的负面影响。