粒子束放射治疗（PBRT）临床试验全球格局15年回顾：现状、挑战与未来展望

　　本文系统分析了过去15年间ClinicalTrials.gov和WHO ICTRP平台注册的416项粒子束放射治疗（PBRT）临床试验，揭示质子治疗（PRT）和碳离子治疗（CIRT）的发展差异：70%试验处于I/II期阶段，碳离子试验更倾向于排除老年患者（P<0.001）且主要分布在亚洲（77.1%）。研究为优化未来临床试验设计和政策制定提供了关键依据。

　　

在当代肿瘤治疗领域，放射治疗扮演着至关重要的角色，约50%的癌症患者需要接受放疗。然而，传统光子放疗存在物理和生物学局限，促使科学家将目光投向更具优势的粒子束放射治疗（Particle Beam Radiotherapy, PBRT）。这种先进技术利用带电粒子（如质子和碳离子）束靶向摧毁癌细胞，凭借其独特的布拉格峰（Bragg peak）剂量分布特性，能够在确保肿瘤靶区接受足够治疗剂量的同时，显著降低对危险器官的辐射剂量，从而减少辐射相关毒性并提高治疗效果。

尽管PBRT具有显著优势，但其临床发展仍面临诸多挑战。质子放疗（Proton Radiotherapy, PRT）和碳离子放疗（Carbon Ion Radiotherapy, CIRT）作为PBRT的两种主要形式，在物理和生物学特性上存在显著差异。PRT采用相对较低的线性能量传递（Linear Energy Transfer, LET），其相对生物有效性（Relative Biological Effectiveness, RBE）通常被视为恒定值（约1.1），使其成为儿科癌症或靠近关键结构肿瘤的精确剂量输送工具。而CIRT提供高LET辐射，具有更大且多变的RBE（通常为2-3，取决于组织类型和终点），导致更复杂的DNA损伤且更难修复，因此被应用于耐辐射肿瘤如脊索瘤、软骨肉瘤、腺样囊性癌、选择性肉瘤和胰腺癌。

虽然PBRT前景广阔，但系统性地描述PBRT试验的特征，特别是PRT和CIRT之间的直接比较仍然有限。为了填补这一空白，研究人员开展了一项横断面分析，旨在对过去15年在ClinicalTrials.gov和WHO国际临床试验注册平台（WHO ICTRP）注册的PBRT试验进行全面分析，比较CIRT试验与PRT试验的特征，探索时间趋势，并重点分析已完成和终止试验的独特方面。

研究人员通过系统检索2007年9月27日至2023年6月3日期间注册的临床试验，最终纳入了416项PBRT试验，其中包括285项质子治疗试验和131项碳离子治疗试验。研究团队提取并分析了试验的8个维度特征：注册时间（参与者入组前）、试验阶段、盲法、分配方式、样本量、资金来源、研究地区和招募状态。统计分析采用描述性统计方法，分类变量组间比较使用Pearson卡方检验或Fisher精确检验。

研究结果显示，PBRT试验数量在过去15年中稳步增长，但从2021年后显著下降。尽管经过数十年发展，超过70%的PBRT试验仍处于I/II期阶段，超过50%的试验样本量不足50人（碳离子：67.9%；质子：49.5%）。与质子治疗试验相比，碳离子试验更倾向于严格排除老年个体（P<0.001），且主要在亚洲进行（77.1%），更可能获得政府资助（22.1% vs. 7.7%，P<0.001）。

消化系统癌症和前列腺癌一直是PBRT试验的主要适应症，尽管头颈部肿瘤的比例每年都在增加。此外，早期终止的试验更常见于预注册（P=0.002）、小样本量（P<0.001）、包含老年人（P=0.020）和非政府资助（P=0.003）的临床试验。与PBRT相比，光子放射治疗具有标准化的试验设计，并在年龄限制方面提供更大的灵活性。

关于试验设计特征，研究发现碳离子治疗试验在参与者入组前注册的比例低于质子治疗试验（35.9% vs. 58.2%；P<0.001）。大多数试验采用开放标签设计，随机化程度在两种试验类型间存在差异（P<0.001），质子试验更可能被随机化（25.0% vs. 16.0%）。两种治疗方式的排除标准因年龄而异：碳离子治疗更可能排除老年人（61.8% vs. 7.4%，P<0.001），但排除儿童的可能性较小（80.9% vs. 89.1%，P=0.034）。

时间趋势分析显示，PBRT试验的注册数量随时间增加，但在2022年显著下降。碳离子治疗试验在2007-2012年至2017-2023年期间显著增加（18.8%至34.3%，P=0.006）。试验阶段没有随时间向后阶段过渡，相反，I期试验的比例翻了一番，从7.9%增加到14.0%。排除老年患者的试验比例从14.9%增加到22.7%（P=0.003）。试验的样本量在各时期保持稳定，小样本临床试验（少于50名参与者）在过去的15年中一直占主导地位。

地理分布发生了显著变化，亚洲的临床试验从2007-2012年的17项（16.8%）增加到2017-2023年的82项（44.6%）。相反，在北美洲进行的临床试验数量减少（2007-2012年68项[67.3%]至2017-2023年43项[23.4%]）。香农指数（Shannon index）定量分析显示，质子治疗试验的指数逐渐增加，表明全球多样性呈积极趋势，各大洲分布更加均匀。相比之下，碳离子治疗试验的指数一直较低，且随时间没有显著趋势，定量证实其持续集中在特定地理区域（主要是亚洲），缺乏全球分散。

关于癌症类型，消化系统癌症在过去的15年中占比较高（23.9%）。乳腺癌和头颈癌的患病率随时间稳步上升，乳腺癌从2007-2012年的4.5%上升到2017-2023年的7.6%，头颈癌从2007-2012年的5.5%上升到2017-2023年的11.7%。碳离子治疗和质子治疗试验都重点关注前列腺癌、肺癌和消化系统癌症患者。有趣的是，碳离子治疗试验倾向于优先考虑消化系统癌症、头颈癌和妇科癌症，而质子治疗通常首选中枢神经系统癌症和乳腺癌。

在已完成与早期终止试验的比较中，研究发现早期停止的试验更可能在入组前注册参与者（60.5% vs. 30.6%，P=0.002），并且更可能被随机化（18.9% vs. 12.0%，P=0.003）。就样本量而言，所有早期终止的试验入组人数均少于50人，而65.7%的已完成试验也是如此（P<0.001）。区域分布和资金来源在两组间也差异显著（P<0.001）。已完成试验主要在亚洲进行（108项中的64项[58.7%]）并由政府资助（108项中的25项[23.1%]），而早期停止的试验主要分布在北美洲（38项中的25项[64.1%]），并且更常见由学术机构赞助（38项中的35项[92.1%]）。

对早期终止原因的分析显示，最常见的原因是患者招募缓慢（35项中的24项，68.6%），其次是机构或主要研究者（PI）相关问题（35项中的5项，14.3%）。

与X射线放射治疗（X-ray Radiotherapy, XRT）试验的比较发现，XRT试验总数（3014项）明显超过PBRT试验（158项）。XRT试验在III期（9.5%）和IV期（1.0%）中的比例高于PBRT试验（分别为3.8%和0.0%）。两种试验类型都以II期为主，招募状态主要分类为"进行中"。就患者入组而言，PBRT（55.7%）和XRT（51.7%）试验的样本量通常都少于50。然而，PBRT倾向于排除老年患者（24.1% vs. 3.5%，P<0.001，OR=9.30）。试验设计在随机化和盲法方面差异显著（P<0.001）。非随机设计（41.8% vs. 13.2%，OR=3.34；P<0.001）和开放标签研究（94.3% vs. 90.4%）在PBRT中更常见。就地区而言，大多数PBRT试验在亚洲进行（43.4%），而大多数XRT试验在北美进行（23.1%）。

本研究揭示了PBRT领域面临的几个关键挑战。首先是缺乏高水平证据，只有5.3%的质子试验和3.8%的碳离子试验是III期，这一比例明显低于光子放疗（通常占研究的10-15%）。这一证据缺口阻碍了建立稳健的临床指南和报销政策。其次是试验设计问题，只有一半（51.2%）的试验是前瞻性注册的，这种做法随着时间的推移没有改善，碳离子试验的情况明显差于质子试验（35.9% vs. 58.2%，P<0.001）。这种延迟注册违反了ICMJE指南，危及试验透明度和发表潜力。

最重要的是，碳离子试验明显更可能排除老年患者（61.8% vs. 7.4%，P<0.001），这可能限制在疾病背景下（高龄常见）的普遍适用性，并增加试验结果在应用于真实世界人群时高估效益或低估毒性的可能性。

为解决这些挑战，研究人员建议未来应重点关注国际合作，以标准化碳离子的RBE建模，使临床经验能够更容易地在各中心传播。同时，应增加政府和合作资金，以支持所需的明确III期试验来推动PBRT发展。对于碳离子治疗，试验应考虑在加强毒性监测协议的情况下慎重放宽年龄限制，同时促进国际多机构合作，以改善不同地理和社会经济环境下的招募。政府资助的计划应优先支持大样本、多中心III期试验，以生成稳健的临床证据。

研究表明，将人工智能（AI）与FLASH疗法相结合，为直接增强试验设计和有效性提供了变革性机遇。AI驱动的预测模型可以识别最可能从PBRT中受益的患者亚群，从而实现从广泛、动力不足的合格标准向精确富集策略的转变。同时，FLASH疗法可能显著改善治疗毒性特征，这具有深远意义：首先，它可以简化早期试验的安全性终点，加速其完成，并促进向后阶段研究的过渡；其次，更重要的是，改善的安全性特征将为有意识地扩大纳入标准提供强有力的伦理和实践理由，以涵盖更具代表性的患者人群。

这项研究也存在一些局限性。尽管ClinicalTrials.gov和WHO ICTRP提供了大量试验信息，但相当多的条目包含缺失数据，如未报告的试验阶段或样本量，这可能影响了描述性和比较分析的完整性。由于本研究的观察性和注册表性质，PBRT和光子放疗试验之间的比较主要依赖于多元逻辑回归来调整潜在的混杂因素；然而，未测量或残留的混杂因素可能仍然存在。PBRT试验数量有限，特别是涉及碳离子的试验，限制了我们按癌症类型或其他临床相关亚组进行分层分析的能力。此外，现有的注册表数据不允许使用标准化工具（如Cochrane偏倚风险工具）对个体试验进行质量评估，因此无法深入评估比较不同治疗方式的试验的方法学质量。

综上所述，这项研究通过严格的比较总结了PBRT试验的全球格局，为过去15年间PBRT试验的最新趋势和发展提供了深入见解。这一充满前景领域的持续发展需要完成精心设计的明确研究，并扩大粒子束治疗的全球可及性。因此，研究人员呼吁全球合作，开展更大规模、更高级别的粒子束治疗临床试验，并促进其在更广泛范围内的临床应用。