心脏代谢风险因素对认知结局种族差异的群体干预模型研究：来自HABS-HD队列的证据

　　本研究针对阿尔茨海默病及相关痴呆症（ADRD）中的种族/民族健康差异问题，利用HABS-HD社区队列（3,833名参与者），探讨了APOEε4基因型与心脏代谢风险因素对认知功能的独立及交互影响。研究发现非西班牙裔黑人和西班牙裔人群心脏代谢风险负担更重，通过反事实群体干预模型预测显示，消除糖尿病和高血压可最大程度改善执行功能和语言能力，尤其对少数族裔群体认知提升最为显著，为制定精准公共卫生干预策略提供了重要依据。

　　

随着全球人口老龄化加剧，阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）及相关痴呆症（Alzheimer's disease related Dementias, ADRD）已成为重大公共卫生挑战。载脂蛋白E（Apolipoprotein E, APOE）ε4等位基因是目前最明确的遗传风险因素，而糖尿病、高血压、血脂异常、肥胖和烟草使用等心脏代谢风险因素也与认知障碍密切相关。特别值得注意的是，不同种族/民族群体在认知障碍风险和心脏代谢疾病负担方面存在显著差异，非西班牙裔黑人（Non-Hispanic Black, NHB）和西班牙裔（Hispanic）人群通常面临更重的疾病负担，但APOEε4等位基因在这些群体中的表现似乎较弱，凸显了除遗传因素外其他风险因素的重要性。然而，以往研究多局限于非西班牙裔白人（Non-Hispanic White, NHW）和非西班牙裔黑人群体的比较，缺乏同时包含西班牙裔参与者的大规模社区样本研究，更少应用反事实群体干预模型来量化消除心脏代谢条件可能带来的认知获益。

在这项发表于《Alzheimer's Research & Therapy》的研究中，Hayes等研究人员利用健康与衰老大脑研究-健康差异（Health and Aging Brain Study-Health Disparities, HABS-HD）社区队列的基线数据，旨在解决这一研究空白。研究团队试图表征种族/民族群体（NHW、NHB和西班牙裔）、APOEε4基因型以及多种心脏代谢风险因素与四个认知领域表现之间的独立和交互关联，并次要目标是通过反事实群体干预模型量化在每个种族/民族群体内消除每种可改变风险因素可能带来的假设性群体水平认知收益。

研究采用了多种关键技术方法：利用HABS-HD社区队列的3,833名参与者基线数据（1,348名NHW；1,065名NHB；1,420名西班牙裔）；通过TaqMan基因分型技术确定APOE基因型；采用共识确定的心脏代谢状态评估；使用 harmonized 认知领域评分（情景记忆、执行功能、处理速度、语言）；应用多变量线性回归分析评估各种因素对认知得分的独立效应；使用反事实群体干预模型（Population Intervention Models, PIM）估计消除风险因素的潜在认知收益。

结果部分展示了丰富的研究发现：

Demographics and clinical characteristics（人口统计学和临床特征）：参与者特征因种族/民族不同而有显著差异。NHB（平均年龄63.4岁）和西班牙裔（63.3岁）都比NHW（68.8岁）年轻约5.5岁。教育程度也呈现类似模式：NHW平均受教育15.5年，NHB为14.7年，西班牙裔为10.3年。BMI最高的是NHW（32.2 kg/m²），西班牙裔居中（31.0 kg/m²），NHB最低（29.1 kg/m²）。心脏代谢风险分布也不均衡：糖尿病患病率在NHW中为13.9%，NHB中为26.1%，西班牙裔中为35.0%；高血压分别影响58.2%、79.0%和63.6%的每组人群。肥胖和烟草依赖在NHB和西班牙裔中的患病率也显著高于NHW。认知评分反映了这些健康差异：NHW表现最好，NHB居中，西班牙裔在记忆、执行功能、处理速度和语言方面得分最低。

Racial/ethnic group differences（种族/民族群体差异）：与NHW相比，NHB在所有认知领域的表现均显著较低：情景记忆（β=-0.51）、执行功能（β=-0.38）、处理速度（β=-0.35）和语言（β=-0.27）。西班牙裔参与者在每个领域的得分也低于NHW：记忆（β=-0.30）、执行功能（β=-0.50）、处理速度（β=-0.25）和语言（β=-0.22）。

APOEε4 carriership（APOEε4携带状态）：携带至少一个APOEε4等位基因与较差的情景记忆相关（β=-0.14）。虽然ε4携带状态名义上预测执行功能（β=-0.05）、处理速度（β=-0.06）和语言（β=-0.07）得分较低，但这些关联在经过Bonferroni校正后不再显著。

Cardiometabolic risk factors（心脏代谢风险因素）：在心脏代谢变量中，肥胖与较好的情景记忆相关（β=0.09），而烟草依赖与较差的记忆相关（β=-0.21）。糖尿病对处理速度有适度的负面影响（β=-0.09），高血压与较低的语言表现相关（β=-0.07）。

Interaction associations（交互作用关联）：经过多重比较校正后，APOEε4×种族/民族或种族/民族×心脏代谢风险交互作用在任何认知领域均无统计学意义。

Population intervention model effects from significant main effects（来自显著主效应的群体干预模型效应）：群体干预模型效应显示，在情景记忆方面，消除肥胖（与观察到的肥胖分布相比）与所有群体的预测得分降低相关。相比之下，烟草依赖显示出较小的正PIM，表明在"无烟草"情景下可能有轻微的记忆益处。对于执行功能，消除高血压预测跨种族/民族群体的 modest 收益。此外，消除烟草依赖带来较小的改善。在处理速度方面，糖尿病消除预测小的改善，而肥胖消除再次表明略有下降。最后，对于语言，糖尿病和高血压消除都预测改善，烟草消除显示 modest 益处。

讨论部分深入阐释了研究结果的意义：这项对HABS-HD队列中老年人的分析表明，NHB和西班牙裔参与者在所有四个 harmonized 认知领域（情景记忆、执行功能、处理速度和语言）的表现 consistently 低于NHW参与者。在调整年龄、教育和性别后，携带APOEε4等位基因与较差的情景记忆相关，但与其他认知领域的关联在经过多重比较校正后未保持显著。在心脏代谢因素中，糖尿病 specifically 与较慢的处理速度相关，高血压与较差的语言表现相关，而烟草依赖与除处理速度外的所有领域较差的认知相关。相比之下，肥胖分别与记忆和处理速度呈正相关。

尽管风险因素的影响因种族/民族而异，但心脏代谢风险因素的 prevalence 在NHB参与者中较高，遵循先前的趋势。为了量化消除这些风险因素的潜在群体水平益处，研究人员应用了反事实群体干预模型。在所有 nearly 所有领域，NHB参与者从风险因素消除中获得的收益比NHW更多。特别是，消除高血压预测NHB的执行功能和语言有较大改善，戒烟带来更大的记忆、执行功能和语言益处。随着糖尿病的消除，西班牙裔参与者预计在处理速度和语言方面会有最大的改善。

研究结果与更广泛的流行病学证据一致，表明NHB人群经历了一些心脏代谢条件（如高血压）的更高 prevalence、更早发病和更严重程度。这些PIM结果强调，即使没有统计学上显著的交互作用，风险因素 prevalence 的差异也可以转化为跨种族和民族群体的潜在认知收益的有意义差异。

研究存在几个局限性：首先，由于72.6%的样本认知正常（20.9%轻度认知障碍；6.2%痴呆），研究结果可能不能完全推广到具有更 advanced 损伤的个体。其次，心脏代谢风险因素被视为二元变量，并且主要基于自我报告，可能会引入错误分类或回忆偏倚。第三，样本受教育程度高，可能会降低代表性。值得注意的是，尽管教育水平高，NHB参与者表现出较低的认知表现。研究人员也没有考虑其他潜在影响因素，如体育活动、睡眠、感觉损伤（如听力或视力丧失）、可改变的暴露或治疗干预，如高血压和糖尿病药物。将这些可改变的痴呆风险因素纳入未来分析可以更全面地了解认知老化和韧性，以及减轻与特定人群相关的差异。最后，研究人员将APOEε4携带状态视为二元变量（≥1ε4等位基因 vs 无），这是一种常见的方法，假设杂合子和纯合子的风险相等。然而，ε4纯合子（2.5%）和ε2/ε4杂合子（2.0%）在样本中罕见，无法进行可靠的剂量反应分析。

这项研究提供了几个重要优势：首先，样本主要包括认知未受损个体（>70%），能够研究临床损伤前的早期认知变化。第二，使用地理定位队列增强了内部一致性和可解释性。第三，队列的种族和民族组成允许对心脏代谢风险因素进行分层PIM分析，为了解这些暴露如何与NHW、NHB和西班牙裔参与者的认知结果相关联提供了宝贵见解。通过评估多个认知领域，研究人员能够评估领域特定的脆弱性，这对于设计有针对性的干预措施至关重要。第四，一个主要优势在于使用种族/民族分层PIM，使我们能够估计消除特定风险因素在每个种族/民族群体内的潜在认知收益。

这是首次使用群体干预模型来估计在社区队列的NHW、NHB和西班牙裔参与者中消除糖尿病、高血压、血脂异常、肥胖和烟草依赖对多个认知领域的潜在益处的研究。这些发现强调了在评估种族/民族差异时，考虑风险因素的 prevalence 以及与认知结果关联强度的重要性。研究结果通过展示如果消除可改变的心脏代谢和行为风险因素可能随之发生的认知变化的反事实估计，为精准公共卫生文献做出了贡献，表明量身定制的、具有种族/民族意识的预防策略对于减轻晚年认知衰退和痴呆风险的不平等可能至关重要。