微梗死与神经原纤维缠结主导型老年认知障碍的关联：来自NACC尸检队列的证据

　　为解决神经原纤维缠结主导型（T+）低β淀粉样蛋白（Aβ）老年人群认知障碍机制不明的问题，研究人员基于NACC尸检队列（n=579）开展血管性神经病理学与认知功能关联研究。结果显示微梗死（microinfarcts）与临终前记忆、执行功能和语言领域特异性认知缺损独立相关（β=-0.28~-0.21, p=0.02），但未加速生前认知下降速率。该研究揭示了区别于经典阿尔茨海默病（AD）的血管-神经退行性通路，为原发性年龄相关tau蛋白病（PART）的干预提供新靶点。

　　

随着人口老龄化加剧，认知障碍已成为全球性的健康挑战。传统观点认为阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）主要由β淀粉样蛋白（Aβ）沉积和神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles）驱动，但越来越多研究发现，部分老年人表现出高tau蛋白缠结负荷却缺乏淀粉样斑块，这种病理特征被称为原发性年龄相关tau蛋白病（Primary Age-Related Tauopathy, PART）或临床上的疑似非阿尔茨海默病病理（Suspected Non-Alzheimer's Pathophysiology, SNAP）。这类患者的认知损害机制尚不明确，尤其当合并血管性病变时，其影响更为复杂。血管性神经病理学（如动脉硬化、脑淀粉样血管病、脑梗死等）在老年大脑中极为常见，且常与AD病理共存，但它们在tau蛋白主导而淀粉样蛋白阴性的人群中的作用仍未被充分探索。

为阐明血管病变在T+A-人群中的贡献，Martinez等人在《Alzheimer's Research & Therapy》发表了基于美国国家阿尔茨海默病协调中心（National Alzheimer's Coordinating Center, NACC）尸检队列的研究。该研究聚焦于Braak分期III-VI（中重度神经原纤维缠结）且神经炎性斑块缺失或稀少（CERAD评分C0-C1）的579例死者，评估了五种血管性病变（动脉硬化、Willis环动脉粥样硬化、脑淀粉样血管病、大体梗死/腔隙性梗死和微梗死）与临终前认知功能（记忆、执行功能、语言）及生前认知下降速率的关系。

研究主要采用多变量线性回归分析临终前认知评分，线性混合效应模型评估纵向认知下降。关键方法包括：利用NACC标准化尸检数据定义神经病理学指标（如二元化血管病变、Braak分期和CERAD评分）；通过验证性因子分析和项目反应理论生成 harmonized认知域z分数；使用主成分分析整合心血管风险因素（心脏病、高血压、糖尿病、体重指数）；通过逻辑回归和序贯逻辑回归分析血管病变与痴呆严重度的关联；并采用多种敏感性分析控制混杂因素（如心血管风险、Braak分期细化、最后评估至死亡间隔等）。

研究结果

样本特征与病理异质性

队列以白人为主（95.7%），平均死亡年龄88.4岁，APOEε4携带者占29.5%。绝大多数为Braak B2期（82.4%），CERAD C1占59.9%。血管病变普遍，动脉粥样硬化（43.2%）和动脉硬化（40.2%）最常见。尽管神经病理以tau主导，临床诊断异质性高：39%被诊断为AD，32%临终前认知正常，13.5%为路易体病（LBD），6%为血管性痴呆。

病理共病分析显示，超80%死者存在两种及以上病变，纯tau或稀疏斑块表现罕见。最常见共病模式为B2合并动脉粥样硬化（n=30）或B2合并动脉硬化、动脉粥样硬化及微梗死（n=23）。Braak B2组中，25.4%有一种其他病变，26.1%有两种，仅12.4%为单纯B2缠结。

血管病变与痴呆严重度

逻辑回归显示，调整年龄、性别、教育、APOEε4后，动脉硬化（OR=1.72, p=0.01）、动脉粥样硬化（OR=1.61, p=0.02）、大体梗死（OR=3.98, p<0.01）和微梗死（OR=1.95, p<0.01）与痴呆（CDR>0）风险升高显著相关，脑淀粉样血管病无显著效应。当同时调整所有五种血管病变后，仅大体梗死仍保持显著（OR=3.32, p<0.01）。序贯逻辑回归进一步证实大体梗死与痴呆严重度独立相关（完全调整模型OR=1.86, p=0.01）。

微梗死与临终前认知缺损

多变量线性回归揭示，微梗死与较低的临终前记忆（β=-0.28, 95%CI -0.51~-0.05, p=0.02）、执行功能（β=-0.24, 95%CI -0.44~-0.04, p=0.02）和语言评分（β=-0.21, 95%CI -0.38~-0.04, p=0.02）独立相关，其他血管病变无显著效应。该关联在控制心血管风险、神经炎性斑块和Braak分期、最后评估间隔及其他血管共病后仍稳健。在无神经炎性斑块的亚组中，微梗死对执行功能的影响更强（β=-0.48, p<0.01），大体梗死亦与记忆下降相关（β=-0.38, p=0.04）。

神经病理与生前认知下降

线性混合效应模型显示，神经炎性斑块存在与记忆（β=-0.05, p<0.01）和语言（β=-0.04, p<0.01）的更快下降相关，执行功能无变化。Braak B3（相较于B2）同样预测更快的记忆（β=-0.12, p<0.01）和语言下降（β=-0.08, p<0.01）。血管病变中，仅动脉粥样硬化与执行功能下降减慢相关（β=0.02, p=0.02），大体梗死与语言下降加速相关（β=-0.02, p=0.02），微梗死、动脉硬化、脑淀粉样血管病无纵向效应。在无神经炎性斑块者中，血管病变均未显示与认知下降的关联。

结论与意义

本研究首次系统证实微梗死是tau蛋白主导、低淀粉样蛋白老年人领域特异性认知缺损的关键血管驱动因素，但其不加速生前认知下降进程。相反，淀粉样斑块和高级别tau病理（Braak B3）才是认知轨迹下降的主要决定因素。结果揭示了不同于经典AD的血管-神经退行性通路，强调微血管损伤在PART表型中的核心作用。

临床实践中，对淀粉样蛋白阴性但tau阳性人群需优先评估血管健康，微梗死可能作为独立于Aβ的干预靶点。未来研究应开发生前微梗死生物标志物（如扩散磁共振成像或血浆内皮功能障碍标记），并在多族裔队列中验证这些发现，以拓展对非AD痴呆机制的理解。

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关键方法摘要：研究利用NACC尸检队列数据（n=579），通过神经病理学标准化评估（Braak分期、CERAD评分、血管病变二元化）、 harmonized认知域z分数计算、心血管风险主成分分析、多变量线性回归及线性混合效应模型，分析血管病变与认知功能的横纵向关联，并采用系列敏感性分析控制混杂。