利用HYDRA机器学习方法解析记忆门诊队列神经解剖异质性揭示阿尔茨海默病两种亚型及其差异化进展轨迹

　　本研究针对记忆门诊患者神经退行性疾病的高度异质性难题，利用半监督机器学习算法HYDRA对OASIS-4队列的MRI数据进行分析，成功识别出两种稳定神经解剖亚型：颞叶保留萎缩亚型（TSA）和颞顶主导萎缩亚型（TPPA）。研究发现两种亚型在萎缩模式、认知衰退速度和血管负担方面存在显著差异，为分层治疗和精准临床试验提供了重要依据。

　　

随着全球人口老龄化加剧，神经退行性疾病特别是阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）已成为重大公共卫生挑战。这类疾病在临床实践中表现出高度的异质性——不同患者可能呈现截然不同的症状表现、疾病进展速度和治疗反应。传统研究多基于理想化的研究队列，未能充分反映真实世界记忆门诊患者的多样性。记忆门诊患者往往具有不确定的诊断、混合的病理改变和多样化的临床表现，这种复杂性给精准诊断和个性化治疗带来了巨大困难。

长期以来，研究人员假设神经退行性疾病可能存在不同的神经解剖亚型，这些亚型可能对应着不同的病因机制和疾病轨迹。然而，在真实临床环境中验证这一假设面临重大挑战：需要能够处理高维神经影像数据的先进分析方法，以及具有详细临床评估和长期随访的真实世界队列。

为了破解这一难题，研究人员开展了这项开创性研究，利用华盛顿大学圣路易斯记忆诊断中心的临床队列数据，应用先进的机器学习方法探索记忆门诊患者的神经解剖异质性。该研究最近发表在《Alzheimer's Research & Therapy》期刊上，为理解神经退行性疾病的异质性提供了新的见解。

研究人员采用了几个关键技术方法：首先利用OASIS-4记忆门诊队列和OASIS-3研究队列的磁共振成像（MRI）数据，包括580名患者和536名认知未受损对照；应用FreeSurfer软件基于Desikan-Killiany图谱处理区域体积数据，并进行总颅内体积校正；采用半监督机器学习算法HYDRA（Heterogeneity through Discriminative Analysis）进行亚型识别；通过交叉验证和调整兰德指数（ARI）评估聚类稳定性；使用混合效应模型分析纵向认知数据，包括记忆、执行功能和语言评估。

研究结果

HYDRA识别出两种可重复的神经解剖亚型

通过HYDRA算法对区域脑体积数据进行聚类分析，交叉验证显示在K=2时获得最佳聚类稳定性（ARI=0.552），表明记忆门诊患者中存在两种高度可重复的亚型。轮廓系数和Calinski-Harabasz指数（CHI）同样支持两个聚类作为最优解决方案，表明两种亚型在紧凑性和区分度方面都具有良好的聚类质量。

亚型表现出不同的神经解剖缺陷

两种亚型呈现出截然不同的神经解剖萎缩模式。亚型1被称为颞叶保留萎缩（Temporal-Sparing Atrophy, TSA）亚型，表现为相对轻微的萎缩，特别是在颞叶区域效应大小较低。亚型2被称为颞顶主导萎缩（Temporal-Parietal Predominated Atrophy, TPPA）亚型，显示出更广泛的萎缩，尤其影响前额、顶叶和颞叶皮层，包括关键的记忆和执行功能区域。

亚型人口统计学特征

TSA亚型包含150名参与者，平均年龄71岁（标准差=11），而TPPA亚型包含430名参与者，平均年龄73岁（标准差=9）。虽然两个亚型的年龄范围有相当程度的重叠，但TPPA亚型的平均年龄和中位年龄略高于TSA亚型，两个萎缩亚型的年龄分布存在统计学显著差异。

萎缩亚型在基线时表现出不同的临床和认知特征

两种亚型在临床痴呆评分（Clinical Dementia Rating, CDR）和认知功能方面存在显著差异。TSA亚型主要特征为非常轻微的痴呆，大多数参与者CDR评分为0.5，但也有较小比例（16%）的个体CDR评分达到1或更高。相比之下，TPPA亚型参与者更可能患有轻度至中度痴呆，40%的CDR评分达到1或更高。

MMSE评分分布进一步揭示了两种亚型的认知特征差异。TSA亚型的MMSE评分分布更加集中，表明该组内认知损伤相对一致。相反，TPPA亚型则表现出更广泛的MMSE评分分布，反映了认知功能的更大变异性。

亚型间血管负担差异

通过分析T1衍生的白质低信号（White Matter Hypo-intensities, WMH）体积来评估血管负担差异。经过对数转换并调整年龄、性别和颅内体积后，发现亚型间WMH负担存在显著差异。TPPA亚型比TSA亚型表现出更高的WMH体积，表明该组血管风险更大。这种血管负担可能加剧神经退行性变的影响，并导致TPPA亚型观察到的加速临床进展。

纵向认知和临床衰退区分萎缩亚型

通过分析记忆、语言、言语流畅性和执行功能标准化测试的纵向轨迹来评估随时间推移的认知差异。统计分析显示，在所有测试中，亚型间的变化率存在显著差异（p<0.0001）。总体而言，TPPA亚型表现出更广泛的分布和更陡峭的变化率（Short Blessed测试更正值，其他测试更负值），表明认知恶化更快。

有趣的是，言语流畅性测试在TSA亚型中表现较差，这与全球衰退较温和的模式形成对比。在检查CDR Sum of Boxes和MMSE的纵向变化时，发现两种亚型间的临床进展率没有统计学显著差异。

临床进展率的亚型间差异

与神经心理学测试轨迹中观察到的明显亚型差异相反，生存曲线显示TSA和TPPA亚型在临床进展时间上没有统计学显著差异，这与CDR Sum of Boxes和MMSE的临床进展率结果一致。

纵向研究的敏感性分析

为了评估观察到的亚型间认知衰退差异是否对抽样偏差具有稳健性，研究人员使用年龄和MMSE匹配的子样本进行了敏感性分析。与全样本的主要发现一致，TPPA亚型在大多数领域表现出更快的衰退。言语流畅性例外，TSA亚型显示出稍差的轨迹，复制了主要分析中注意到的悖论。

研究结论与意义

本研究通过应用HYDRA算法对OASIS-4记忆门诊队列进行分析，成功识别出两种神经解剖学上有意义的亚型，每种亚型都具有独特的结构和认知模式。这项研究在先前研究的基础上，通过检查更大样本和纵向认知临床数据，描述了记忆门诊痴呆异质性的特征。

TSA亚型（颞叶保留萎缩亚型）表现出相对轻微的体积减少整体而言，颞叶区域和楔前叶的效应大小明显较低。这些区域对记忆处理特别是情景记忆至关重要。这种模式可以解释该组观察到的较轻认知损伤，反映在他们相对保留的CDR和MMSE分数中。这些结果表明TSA亚型可能包含早期阶段或较不积极的痴呆形式，可能对可以延迟认知进展的早期干预策略有反应。

TPPA亚型（颞顶主导萎缩亚型）表现出影响前额、顶叶和颞叶的广泛萎缩。这些区域对高级认知功能至关重要，这与更严重的认知缺陷相关，反映在较低的MMSE分数和较高的CDR分数中。TPPA亚型中广泛的神经退行性变表明更晚期或快速进展的痴呆形式，突出了这些患者受影响的关键区域。

亚型间衰退率的差异可能反映了神经生物学过程的潜在差异。TPPA亚型中观察到的广泛萎缩表明对执行功能和记忆关键网络（如前额顶叶和默认模式网络）的更大参与。这可能解释了该组的严重损伤。相反，TSA亚型的较慢进展可能归因于关键神经通路的保存，可能延迟严重损伤的发生。

除了结构和认知差异外，研究人员还观察到亚型间血管负担的显著差异。TPPA亚型表现出更高的T1衍生WMH体积，表明该组血管风险更大。这种血管负担可能加剧神经退行性变的影响，并导致TPPA亚型观察到的加速临床进展。

这项研究的主要优势在于其强调真实世界临床队列，这些队列与特征明确的研究人群相比 inherently 显示显著异质性。通过解决神经解剖表现的多样性，这项研究弥合了受控研究环境与临床实践之间的差距。这种异质性反映了临床医生在诊断和管理具有不同程度和损伤模式的患者时面临的挑战，并可能支持未来为不同亚组定制研究和护理路径的努力。

重要的是，虽然在全球临床进展指标如CDR或MMSE中没有一致地转化为差异，但领域特异性认知轨迹中观察到明显的亚型差异。这种分离强调了仅依靠全球分期工具来跟踪记忆门诊人群疾病进展的局限性。未来的努力应该优先考虑更敏感和领域特异性的措施，以更好地捕捉不同亚型认知衰退的真实程度和变异性。

对真实世界临床人群的关注确保其发现与临床实践直接相关，并可能为未来临床试验中更具代表性的抽样和分层策略提供信息。通过承认和解决异质性，这项研究为神经退行性疾病研究的不断发展的 landscape 做出了贡献，为寻求优化诊断、监测和干预开发未来研究提供了可操作的见解。