早产与自闭症谱系障碍遗传易感性的交互作用：多组学队列分析与机器学习预测模型

　　本研究针对早产与自闭症谱系障碍（ASD）的交互机制，通过分析SPARK和SSC两大队列78,559例表型数据和12,519例全基因组数据，发现早产ASD患者虽携带与足月ASD相似的遗传负荷，却表现出更严重的多病症表型（OR=2.18）。研究首次建立基于出生时可获特征的机器学习预测模型（AUROC=0.65），证实罕见新生变异（DNV）负荷与多病症显著相关（p=0.005），且多基因风险评分（PRS）与早产对ASD风险具有叠加效应。这些发现为早产儿ASD早期筛查提供了遗传学依据。

　　

自闭症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder, ASD）是一种复杂的神经发育障碍，以社交互动缺陷、重复刻板行为为核心特征，其病因涉及遗传与环境因素的复杂交互。尽管遗传因素可解释80-90%的患病风险，但环境因素如早产（妊娠<37周）也使ASD风险提高2-4倍。然而，遗传易感性与早产如何共同促成ASD表型异质性，尤其是早产ASD患儿是否具有独特的临床和遗传特征，仍是未解之谜。

为回答这一问题，由Zhang等人在《Genome Medicine》发表的研究，整合了Simons基金会两大核心队列——SPARK（Simons Foundation Powering Autism Research for Knowledge）和SSC（Simons Simplex Collection）的数据，涵盖78,559例表型样本、12,519例全基因组测序（GS）和8,104例外显子组测序（ES）数据。研究通过表型对比、遗传负荷分析和机器学习建模，系统揭示了早产与ASD的交互机制。

研究采用的主要技术方法包括：基于SPARK v9和SSC队列的表型数据处理与多病症分类；全基因组/外显子组测序数据的罕见新生变异（de novo variant, DNV）与遗传变异调用（使用Slivar、GATK等工具）；多基因风险评分（Polygenic Risk Score, PRS）计算（基于PRS-CS算法和 Psychiatric Genomics Consortium的GWAS摘要统计数据）；广义估计方程（Generalized Estimating Equations, GEE）模型校正家族聚类效应；以及基于XGBoost、随机森林和支持向量机（SVM）的机器学习预测模型构建。

一、早产ASD患者表现出更严重的多病症表型尽管遗传负荷相似

通过比较ASD-早产（n=9,196）、ASD-足月（n=65,021）和非ASD-早产（n=2,706）三组，研究发现早产ASD个体在9类诊断类别（如行为、发育、生长、神经疾病等）的患病率均显著更高（p<0.001）。其中，出生相关并发症和生长问题的比值比（OR）最高（均为2.18）。更重要的是，早产ASD患者的多病症（同时罹患≥5类疾病）风险显著增加（p<2.2×10^-16），且极端早产（<28周）个体的多病症负担最重。定量评估显示，早产ASD在儿童行为量表（CBCL）、发育协调障碍问卷（DCDQ）和社交沟通问卷（SCQ）等评分上均表现更差（p<0.05）。这些结果表明早产可能加剧ASD的临床严重性，且独立于遗传背景。

二、遗传分析揭示早产ASD的罕见变异负荷与多病症相关

全基因组测序分析显示，ASD-早产与ASD-足月组的DNV事件率无显著差异。然而，外显子组测序数据表明，ASD-早产组比非ASD-早产组携带更多外显子DNV（p=0.005）、NDD基因DNV（p=0.024）和功能缺失突变（LOF）（p=0.018）。此外，通过GEE模型发现，多病症程度与DNV负荷（尤其是ES衍生的LOF和NDD基因突变）呈正相关（p=1.1×10^-5~6.6×10^-14）。遗传模式分析未发现显性或隐性遗传变异在组间存在差异，提示罕见新生变异而非遗传变异可能是早产ASD的重要遗传基础。

三、多基因风险评分与早产对ASD风险具有叠加效应

PRS分析表明，ASD个体的PRS显著高于非ASD个体（p=6.7×10^-13），但ASD-早产与ASD-足月组的PRS分布无差异。GEE逻辑模型显示，男性性别、早产状态和高PRS均是ASD的独立风险因素（p<2×10^-16），且PRS与早产存在交互作用（p=0.017）。预测概率模型表明，PRS最高的早产男性患ASD概率接近90%，凸显了遗传与环境因素的协同效应。

四、机器学习模型证实出生特征对早产儿ASD预测的有限价值

利用13项出生时可获特征（如性别、出生并发症、PRS、CADD评分等）构建的XGBoost模型，对早产儿ASD的预测准确率为69%（AUROC=0.65）。SHAP值分析显示，男性性别、较低胎龄、较高PRS和DNV数量是驱动模型预测的关键特征。尽管模型效能有限，但证明了整合遗传与表型特征在早期筛查中的可行性。

本研究通过多维度分析得出核心结论：早产主要通过加剧多病症表型影响ASD严重性，而非通过增加ASD特异性遗传负荷；然而，罕见新生变异可能提高早产儿罹患ASD的风险；多基因风险与早产对ASD风险具有叠加效应，尤其在男性中更为显著。这些发现不仅深化了对ASD异质性的理解，还为早产儿的早期遗传筛查和干预提供了理论依据。未来在更大规模的前瞻性队列中整合多组学数据，将有望优化ASD的早期预测模型。