综述：生物材料与细胞疗法在脊髓损伤后的应用

　　本综述系统阐述了脊髓损伤（SCI）后生物材料与细胞治疗的最新进展，涵盖胚胎干细胞（ESCs）、间充质干细胞（MSCs）、神经干细胞（NSCs）、少突胶质祖细胞（OPCs）、雪旺细胞（SCs）及嗅鞘细胞（OECs）等多种细胞疗法的机制与应用，并探讨了水凝胶、胶原支架、聚己内酯纤维及3D打印等生物材料在提供支持支架、促进神经元再生和减少胶质瘢痕方面的协同治疗策略。

　　

脊髓损伤的病理生理学

脊髓损伤（SCI）是一种进行性损伤，其急性期以血管损伤、出血、炎症、兴奋性毒性、自由基形成及离子和神经递质失衡为特征。随后进入亚急性期，包括沃勒变性、急性轴突脱髓鞘、星形胶质细胞活化、胶质瘢痕形成及敌对微环境的形成。第三阶段是长期的慢性期，表现为进行性神经退行性变，导致进一步的运动、感觉和自主神经功能障碍。

治疗策略

SCI的治疗侧重于急性期的即时护理和神经保护、亚急性期的细胞治疗和药物干预，以及慢性期的评估和康复策略。药物治疗中，静脉注射甲基强的松龙常用作初始治疗，加巴喷丁则用于缓解SCI相关的慢性神经性疼痛。手术干预如椎板切除术、减压和稳定手术旨在释放脊髓或神经根的压力，恢复脊柱稳定性，防止继发性损伤扩大。低温疗法通过降低组织代谢活性和氧消耗，抑制炎症和凋亡事件，显示出潜力。康复治疗如功能性电刺激和物理锻炼也广泛应用。

细胞替代治疗

细胞替代策略主要包括两种方法：一是引入外源性细胞以再生损伤部位和/或为存活细胞提供支持效应；二是引导或增强内源性祖细胞的能力。治疗效果取决于细胞类型、时机和递送途径。其效应涉及调节免疫系统、补充丢失的神经元、提供必需的神经营养因子和细胞外基质成分，并最终促进再生。

胚胎干细胞（ESCs）

ESCs来源于囊胚的内细胞团或早期植入前胚胎，具有强大的自我更新和分化能力，能够分化为神经前体细胞（NPCs），进而分化为神经元、少突胶质细胞（OLs）和星形胶质细胞。研究表明，移植人ESC来源的OPCs能够促进轴突再髓鞘化，改善神经电生理活动和组织结构，并增强运动功能。然而，ESCs面临伦理问题、免疫反应风险和致瘤性挑战。

神经干细胞（NSCs）

NSCs存在于中枢神经系统，能够分化为OLs、星形胶质细胞和神经元，并通过增强再髓鞘化、调节炎症和促进轴突生长来促进神经再生。移植NSCs可形成功能性的突触网络，整合到现有神经网络中，并改善运动功能。

间充质干细胞（MSCs）

MSCs可从骨髓、脂肪、脐带等多种组织中获取，具有多向分化潜能和低免疫原性。它们通过替代损伤细胞、增强抗炎、促进再髓鞘化、轴突生长和神经营养因子分泌来发挥作用。MSCs还能通过旁分泌效应释放外泌体，减少炎症并促进血管生成。

骨髓间充质干细胞（BMSCs）

BMSCs通过抗炎、促进轴突再生和减少胶质瘢痕来促进恢复。移植BMSCs可改善运动行为，减少神经元凋亡，并抑制肥大瘢痕形成。

脂肪来源的MSCs（AD-MSCs）

AD-MSCs通过神经元分化、神经营养因子分泌和免疫调节来减轻SCI进展。它们迁移到损伤部位，减少神经元丢失，并改善运动功能。

羊膜MSCs（AMSCs）

AMSCs来源于羊膜，具有多能分化能力，通过促进轴突再生、血管生成、抗炎和抗凋亡来发挥作用。静脉注射AMSCs可减少炎症细胞，改善血管生成和轴突再生。

脐带MSCs（UC-MSCs）

UC-MSCs来源于脐带，具有神经保护、抗炎、抗凋亡和促血管生成效应。它们分化为OLs，促进再髓鞘化，并改善电生理信号和运动功能。UC-MSCs还能通过线粒体转移减少神经元铁死亡，促进恢复。

胶质细胞

胶质细胞包括星形胶质细胞、雪旺细胞（SCs）和嗅鞘细胞（OECs），提供结构支持，维持神经稳态，并促进细胞间通信。

星形胶质细胞

星形胶质细胞在SCI后发生反应性胶质增生，形成胶质瘢痕，既包含炎症反应又阻碍轴突再生。移植A2型星形胶质细胞可减少神经损失，改善髓鞘保存，并抑制小胶质细胞积累和星形胶质细胞增生。

雪旺细胞（SCs）

SCs来源于周围神经系统，促进轴突再生 through髓鞘化和生长因子分泌。移植过表达GDNF的SCs可增强与星形胶质细胞的整合，减少胶质瘢痕形成，并改善突触形成和运动功能。

嗅鞘细胞（OECs）

OECs位于嗅神经和嗅球外层，通过清除碎片、产生抗炎因子和分泌生长因子来发挥神经保护作用。它们减少神经炎症，转变小胶质细胞向M2表型极化，并改善运动功能。

重编程细胞

重编程细胞技术包括诱导多能干细胞（iPSCs）、直接重编程和直接转换三种方法。

iPSCs

iPSCs通过重编程体细胞获得多能性，可分化为神经元和胶质细胞。移植iPSCs来源的NSCs可预防实质萎缩，减少炎症细胞浸润和坏死组织区域，并改善功能。

直接重编程细胞

直接重编程直接将一种细胞类型转化为另一种，无需经过多能阶段。例如，转录因子NeuroD1可将星形胶质细胞转化为神经元，促进功能恢复。

联合细胞疗法

联合细胞疗法涉及共移植多种干细胞类型，如MSCs、OECs、SCs和iPSCs等，以发挥协同效应，改善功能恢复、组织修复和减少炎症。

细胞疗法与生物材料的联合应用

生物材料如水凝胶、胶原支架和聚己内酯纤维等，为细胞移植提供支持性支架，增强细胞存活和功能。

水凝胶

水凝胶是生物相容性聚合物材料，可模拟脊髓的天然细胞外基质。移植负载细胞的透明质酸（HA）水凝胶可改善少突胶质细胞生成，减少胶质瘢痕沉积，并增强髓鞘化。

胶原支架

胶原是细胞外基质中的主要结构蛋白，用于支架结构以支持再生细胞生长和增殖。移植负载脊髓来源NSPCs的胶原支架可促进神经元分化、髓鞘化和功能恢复。

聚己内酯纤维（PCL）

PCL是一种可生物降解的聚酯，用于纤维支架以增强神经再生。负载细胞的PCL纤维通过整合素β1/GSK3β/β-catenin通路促进神经分化，改善突触形成和运动功能。

3D打印

3D打印技术可精确复制组织，提供个性化支架。移植3D打印的NSCs负载水凝胶可减少炎症，促进血管和轴突再生，并改善运动功能。

细胞来源的细胞外治疗剂

细胞产生的细胞外成分如外泌体和囊泡，可复制细胞的再生能力。负载miR-138-5p的脐带MSCs来源外泌体可通过NLRP3-caspase1和Nrf2-keap1信号通路减少炎症和神经元凋亡，促进功能恢复。

当前局限性与未来方向

细胞治疗SCI面临标准化程序缺乏、患者群体异质性、安全性和伦理问题、临床数据有限及机制不明确等挑战。未来需优化协议，提高重编程效率，确保细胞功能稳定性，并结合其他治疗方式如药物、物理治疗和电刺激等。

讨论与结论

SCI是一种毁灭性疾病，目前尚无标准治疗方法。细胞移植治疗显示出潜力，但需优化细胞选择、微环境管理及移植时间和方法。结合生物材料可增强治疗效果，提供结构支持和靶向递送。先进治疗策略如联合细胞疗法、3D打印和外泌体治疗为SCI修复带来新希望。随着研究深入，生物材料和细胞疗法有望显著改善SCI患者的生活质量和康复前景。