补体系统蛋白对COVID-19住院患者临床进展的影响：一项来自巴西的队列研究

　　为阐明补体系统在COVID-19重症化中的作用，研究人员针对267例住院患者开展多中心队列研究，通过Luminex技术定量13种补体蛋白（C2、C3、C3b/iC3b、C4、C4b、C5、C5a、MBL、C1q、因子I/D/B/H），发现C2、C5a、Factor B、Factor D升高与ICU入住、机械通气和急性肾衰竭显著相关，提示补体过度激活是COVID-19重症化的关键驱动因素，为靶向补体治疗提供循证依据。

　　

自2019年新型冠状病毒（SARS-CoV-2）引发全球大流行以来，科学家们一直在探索导致部分患者发展为重症的关键机制。补体系统作为先天免疫的重要防线，在抗病毒过程中扮演着双重角色：一方面它能清除病原体，另一方面过度激活却可能引发“炎症风暴”和组织损伤。已有研究显示，补体激活与COVID-19重症患者的肺血管损伤和微血栓形成密切相关，但关于不同补体蛋白在疾病动态演变中的具体作用仍缺乏系统研究。

为了深入解析补体系统与COVID-19临床进展的关联，巴西圣弗朗西斯科河谷联邦大学的Lorena Viana de Andrade团队开展了一项多中心队列研究，成果发表于《BMC Infectious Diseases》。该研究聚焦住院患者早期补体蛋白水平与并发症的关联，为开发靶向治疗策略提供了新视角。

研究人员采用横断面研究方法，纳入2020年8月至2021年7月期间巴西东北部两家COVID-19定点医院的267例住院成人患者（134例危重症/133例重症），在入院24小时内采集血浆样本，通过Luminex xMAP多重检测技术定量分析13种补体蛋白（C2、C3、C3b/iC3b、C4、C4b、C5、C5a、MBL、C1q、因子I、因子D、因子B、因子H），并追踪患者住院期间的临床结局（包括ICU入住、机械通气、脓毒症、心脏骤停、急性肾衰竭和死亡）。采用多变量逻辑回归模型校正性别、年龄和肥胖等混杂因素，通过网络分析揭示补体蛋白与凝血功能、肾功能实验室参数的相关性。

补体蛋白水平与疾病严重程度显著相关

研究发现，危重症患者入院时血浆中C2、C5a、C5a/C5比值和因子B水平显著高于重症患者，而C4b、C4b/C4比值和C3b/iC3b水平则明显降低。经多变量校正后，C4b、C4b/C4比值、C2、C5a、C5a/C5比值和因子B仍保持统计学显著性。这表明补体经典途径、替代途径和终末效应通路均参与COVID-19重症化过程。

特定补体蛋白与临床并发症密切关联

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  死亡风险：高水平C2和因子D与患者死亡显著相关，而C3和C3b/iC3b水平在死亡组中降低，提示补体消耗可能反映疾病恶化。
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  机械通气需求：需要侵入性通气的患者表现为C2、C5a、C5a/C5比值、C1q和因子B升高，C4b/C4比值降低，校正后C4b/C4比值、C5a、C5a/C5比值和因子B仍显著。
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  脓毒症发生：C2、C5a和C1q水平升高，而C3和C3b/iC3b降低，反映补体激活与炎症反应失衡。
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  心脏骤停：仅C2和因子D水平显著升高，因子D经校正后仍具有显著性。
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  急性肾衰竭：C2、C5a、C1q和因子D升高，C4b和C4b/C4比值降低，经多变量校正后C4b、C4b/C4比值、C2和C5a保持显著关联，提示补体激活直接参与肾损伤机制。

补体系统与实验室参数的网络关联

网络分析显示，补体蛋白与凝血功能、肾功能指标存在显著相关性：

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  血小板计数与MBL、C3、C3b、C4、因子B、因子D和因子H呈正相关；
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  凝血指标（INR、凝血酶原时间、APTT）与C2、C5a、C1q、因子B和因子H呈负相关；
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  肾功能指标（肌酐、尿素）与C2、C5和因子D正相关。
  这表明补体系统通过与凝血 cascade 和器官功能交互作用，共同推动疾病进展。

本研究首次系统证实补体系统蛋白（尤其是C2、C5a、因子B、因子D）是COVID-19住院患者临床恶化的早期预测指标，其水平变化与ICU入住、机械通气、脓毒症、急性肾衰竭等关键结局显著相关。值得注意的是，C4b水平降低可能反映补体过度激活导致的消耗性耗竭，而非合成减少。这些发现不仅深化了对补体系统在COVID-19中病理机制的理解，更为其作为生物标志物和治疗靶点提供了坚实证据。例如，针对C5a的抑制剂已在前期临床试验中展现降低死亡风险的潜力，而针对替代途径（因子B/D）的干预可能成为新的治疗方向。

研究的局限性在于未检测组织局部补体激活水平，但通过大规模临床队列和多通路蛋白定量弥补了这一不足。未来研究可聚焦补体抑制剂在重症COVID-19中的治疗时机和人群筛选策略，推动精准免疫治疗的发展。