儿童流感相关脑病综合征风险预测模型构建及验证：一项回顾性研究

　　本研究针对流感伴发热惊厥患儿早期识别流感相关脑病综合征(IAES)的临床难题，通过回顾性分析623例患儿数据，发现惊厥次数、首次惊厥发热病程天数(DFOC)、呼吸频率(RR)、降钙素原(PCT)、白蛋白(Alb)及CD4+/CD8+比值是IAES独立风险因素，并构建了区分度优异(AUC=0.926)的列线图预测模型，为IAES早期干预提供了重要工具。

　　

当流感病毒席卷儿童群体时，发热和惊厥是常见的临床症状，但其中部分患儿会迅速发展为危及生命的流感相关脑病综合征（Influenza-associated encephalopathy syndrome, IAES）。这种疾病以急性意识障碍（格拉斯哥昏迷评分GCS≤12）、频繁惊厥（24小时内≥3次）或局灶性神经功能缺损为特征，死亡率高达30%，幸存者也常遗留严重神经系统后遗症。尽管全球IAES发病率存在显著地域差异（中国重症流感患儿中占比18.9%，日本因RANBP2基因突变易感性高达8.7-12.4/10万儿童），但临床早期识别始终是重大挑战。现有单一生物标志物如降钙素原（PCT）和脑脊液蛋白虽有一定预测价值，但缺乏综合性的风险评估工具。更棘手的是，IAES包含急性坏死性脑病（ANE）、伴双相性惊厥的脑病（AESD）等多种亚型，其发病机制涉及神经毒性损伤、免疫炎症反应和代谢紊乱等多因素交互作用，使得早期诊断难上加难。

在此背景下，武汉儿童医院重症医学科张冬梅团队开展了一项大规模回顾性研究，旨在揭示IAES的独立风险因素并构建首个人群特异的预测模型。研究团队分析了2020年1月至2025年1月间623例流感伴发热惊厥住院患儿的临床数据，通过多因素回归和机器学习技术，最终建立了包含六个核心指标的列线图模型。该研究近期发表于《BMC Infectious Diseases》，为儿科神经感染性疾病的风险分层提供了重要工具。

研究采用回顾性病例对照设计，从6647例流感患儿中筛选出符合标准的623例病例（55例IAES组 vs 568例非IAES组）。关键技术方法包括：1）基于武汉儿童医院电子病历系统的临床数据采集（涵盖人口学特征、症状体征、实验室指标及免疫功能参数）；2）多变量逻辑回归与逐步回归法筛选独立预测因子；3）R语言构建列线图模型并进行内部验证（Bootstrap重采样1000次）；4）受试者工作特征曲线（ROC）和校准曲线评估模型区分度与准确性。所有病例均经咽拭子病原学确诊且排除合并感染，严格遵循IAES诊断标准（意识障碍>24小时+影像学脑水肿/对称性深部灰质病变）。

研究结果

General situation and clinical features

IAES组患儿呈现特征性临床表现：虽与对照组在性别、体重、峰值体温等基础指标无差异，但具有癫痫病史（P=0.018）、更低年龄（53.85月 vs 64.10月, P=0.001）以及更显著的神经系统异常表现。值得注意的是，IAES组惊厥次数中位数达4次（显著高于对照组的1次），惊厥持续时间更长（6.25分钟 vs 2.67分钟），且首次惊厥发生于发热病程较晚阶段（DFOC中位数2.0天 vs 1.0天）。同时，该组更易出现意识障碍（65.5% vs 3.0%）、呼吸急促（RR中位数29次/分 vs 25次/分）和心动过速，需机械通气（MV）和血液净化治疗比例显著增高（均P<0.001）。特别值得注意的是，IAES组惊厥时体温反而低于对照组（38.9℃ vs 39.4℃），提示体温高度并非唯一预警指标。

Comparison of laboratory test results

实验室检查揭示IAES患儿存在多重病理生理异常：炎症指标全面飙升，其中PCT中位数达5.07 ng/mL（对照组仅0.34 ng/mL），IL-6水平高达763.68±4364.13 pg/mL（对照组48.11±193.76 pg/mL）。同时伴随低白蛋白血症（40.5 g/L vs 44 g/L）、贫血（血红蛋白116 g/L vs 120.5 g/L）以及严重的免疫功能紊乱——CD4⁺/CD8⁺比值显著降低（1.27 vs 1.98, P<0.001），NK细胞比例下降（8.70% vs 11.90%）。心肌酶谱、肝肾功能及凝血功能指标均提示多器官功能损伤，符合全身性炎症反应综合征表现。

Multivariate analysis of risk factors

多因素逻辑回归锁定六大独立预测因子：惊厥次数（OR=1.467, 95%CI:1.238-1.738）、DFOC（OR=1.385, 95%CI:1.099-1.745）、呼吸频率（OR=1.099, 95%CI:1.042-1.160）、PCT（OR=1.144, 95%CI:1.094-1.196）、白蛋白（保护因素, OR=0.789, 95%CI:0.716-0.889）以及CD4⁺/CD8⁺比值（OR=0.213, 95%CI:0.098-0.466）。其中免疫比值每降低1单位，IAES风险增加4.69倍，凸显免疫失衡在发病中的核心地位。

Construction of nomogram prediction model

基于上述因子构建的列线图模型包含六个变量轴、总分轴和风险概率轴。通过将各指标得分累加，临床医生可直观计算个体患儿的IAES风险值，例如一名惊厥4次、DFOC=2天、RR=29次/分、PCT=5 ng/mL、Alb=40 g/L、CD4⁺/CD8⁺=1.2的患儿总得分约205分，对应IAES风险概率>80%。

Internal validation of the nomogram prediction model

内部验证显示模型性能优异：ROC曲线下面积（AUC）达0.926（95%CI:0.902-0.945），校准曲线平均平方误差（MSE）仅0.00049。决策曲线分析（DCA）证实模型在阈值概率>2%时即具有临床净获益，远超"全部干预"或"全不干预"策略。

本研究首次系统阐明了中国儿童IAES的多维度风险谱系，揭示频繁惊厥（尤其迟发性双相惊厥）、呼吸急促、高PCT、低白蛋白及CD4⁺/CD8⁺比值降低是核心预警指标。其病理机制涉及流感病毒直接损伤血脑屏障、线粒体功能紊乱（Caspase-3途径介导神经元凋亡）以及单核细胞S100A12炎症通路激活引发的细胞因子风暴。所构建的列线图模型突破单一指标局限，实现多参数整合评估，为早期识别高危患儿、及时启动免疫调节治疗（如糖皮质激素/丙种球蛋白）提供了科学依据。尽管存在单中心回顾性研究的局限性，但样本量已达同类研究最大规模（55例IAES病例），且统计效能充足（β>0.8）。未来需开展多中心前瞻性研究验证模型普适性，并深入探索IAES亚型特异机制（如RANBP2基因突变与ANE的关联）及流感毒株差异对免疫应答的影响。这项研究标志着我国儿童流感神经并发症防治从经验性判断向精准化评估的重要转变。