综述：铁死亡与非编码RNA的交叉点：肺癌治疗新途径

　　本综述深入探讨铁死亡（Ferroptosis）与非编码RNA（ncRNA）在肺癌中的调控机制与治疗潜力，揭示ncRNA通过调控铁代谢、脂质过氧化和抗氧化防御影响肺癌细胞对铁死亡的敏感性，为克服靶向治疗和免疫治疗耐药性提供新策略，并展望ncRNA作为生物标志物和联合治疗靶点在精准医学中的应用前景。

　　

Abstract

肺癌仍是全球健康重大挑战，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占病例和死亡人数的近85%。尽管靶向治疗和免疫治疗的进展改善了患者预后，但耐药性和有限的长期生存仍是严峻障碍。铁死亡（Ferroptosis）作为一种铁依赖性、脂质过氧化驱动的调节性细胞死亡形式，作为解决这些挑战的新治疗策略日益受到关注。同时，非编码RNA（ncRNA）——包括microRNA（miRNA）、长链非编码RNA（lncRNA）和环状RNA（circRNA）——被逐渐认为是癌症进展、治疗抵抗和细胞稳态的关键调控因子。近期研究表明，在肺癌中ncRNA与铁死亡密切相关，ncRNA通过影响铁代谢、抗氧化防御和脂质过氧化，调节对铁死亡敏感性或抵抗性。重要的是，这种交互不仅塑造肿瘤生物学，也为临床转化提供机遇。铁死亡相关ncRNA正成为预后、治疗反应和疾病分层的潜在生物标志物。此外，药理学诱导铁死亡联合特定ncRNA的调控，为克服化疗、放疗和免疫治疗耐药性提供有前景的策略。本综述重点探讨ncRNA与铁死亡在肺癌中相互作用的最新进展，并讨论其对精准医学的意义。通过整合铁死亡诱导与ncRNA靶向策略，可能为开发更有效、个性化的NSCLC疗法开辟新途径。

铁死亡与非编码RNA的调控机制

铁死亡是一种由铁积累和脂质过氧化驱动的调节性细胞死亡形式，其特征是谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）活性抑制和活性氧（ROS）爆发。在肺癌中，铁代谢关键基因如转铁蛋白受体（TFRC）和铁蛋白重链（FTH1）的表达异常可促进铁死亡敏感性。非编码RNA通过转录后调控参与这一过程：miRNA如miR-137通过直接靶向GPX4增强铁死亡，lncRNA如LINC00336通过竞争性结合RNA结合蛋白调节脂质代谢酶表达，而circRNA如circTTNLS通过吸附miRNA间接影响抗氧化通路。

ncRNA与治疗耐药性

肺癌对化疗（如顺铂）、放疗和免疫检查点抑制剂（如抗PD-1/PD-L1）的耐药性与ncRNA调控的铁死亡抵抗密切相关。例如，miR-27a-3p通过抑制SLC7A11（胱氨酸/谷氨酸转运体组分）表达促进脂质过氧化，逆转耐药性；lncRNA P53RRA通过调控p53通路增强铁死亡敏感性。靶向这些ncRNA可恢复癌细胞对铁死亡诱导剂的反应，为联合治疗提供基础。

临床转化与精准医疗

铁死亡相关ncRNA如miR-15b-5p和lncRNA NEAT1在肺癌患者血清和组织中表达异常，与预后和治疗反应相关，具备作为生物标志物的潜力。药理学诱导剂（如erastin和RSL3）联合ncRNA靶向疗法（如antisense oligonucleotides或 CRISPR-based编辑）已在临床前模型中显示协同抗肿瘤效果。通过ncRNA表达谱分层患者群体，可实现个性化铁死亡诱导治疗，改善NSCLC疗效。