APOE基因型通过改变肠道菌群介导中年人群β淀粉样蛋白沉积的新机制

　　为解决APOE ε4等位基因作为阿尔茨海默病最强遗传风险因素的具体机制问题，研究人员开展了肠道菌群介导APOE基因型与脑β淀粉样蛋白（Aβ）沉积关联的主题研究。通过对227名弗雷明汉心脏研究参与者进行16S rRNA测序和PiB-PET成像分析，发现Ruminococcus、Butyricicoccus等SCFA产生菌可介导0.3-0.4%的APOE ε4对Aβ负荷的影响，功能预测显示高Aβ个体微生物SCFA合成基因减少。这项研究首次在人类中证实肠道微生物组是APOE基因型影响AD病理的重要介质，为 microbiome-targeted interventions 提供了理论依据。

　　

在阿尔茨海默病（AD）研究领域，载脂蛋白E（APOE）ε4等位基因始终扮演着"头号嫌疑犯"的角色——它是晚发型AD最强大的遗传风险因素，携带一个ε4等位基因可使患病风险增加约三倍，两个等位基因则会导致更高风险和更早发病。然而令人困惑的是，这种基因变异究竟通过何种分子机制推动β淀粉样蛋白（Aβ）在大脑中沉积，至今仍是未解之谜。

近年来，科学家们将目光投向了一个意想不到的方向：肠道。随着"肠-脑轴"概念的兴起，越来越多的证据表明肠道微生物组可能通过神经、内分泌和免疫途径调节神经退行性过程。AD患者通常表现出肠道菌群组成的改变，包括促炎类群增加和有益共生菌减少。特别有趣的是，新近研究发现APOE基因型本身就会塑造特定的肠道微生物组特征，这意味着基因风险可能与肠道菌群存在某种共谋关系。

在这种科学背景下，研究人员开展了一项创新性研究，试图解开这个复杂的三角关系。他们想知道：肠道微生物组是否在APOE基因型与脑Aβ沉积之间扮演中介角色？特定微生物类群是否能够解释APOE ε4携带者更高的淀粉样蛋白负荷？

为了回答这些问题，研究团队利用了弗雷明汉心脏研究（FHS）这个享誉全球的纵向队列。他们选取了227名认知正常至轻度受损的中年参与者，这些参与者不仅提供了粪便样本用于16S rRNA基因测序，还接受了碳-11匹兹堡化合物B（PiB）正电子发射断层扫描（PET）成像以量化脑Aβ沉积。所有分析都仔细考虑了年龄、性别、体重指数（BMI）、PET扫描仪类型和样本采集时间间隔等潜在混杂因素。

研究人员采用多变量线性模型分析微生物类群与Aβ负荷的关联，按APOE ε4状态进行分层分析，并运用中介分析评估特定微生物类群在APOE-Aβ关系中的媒介作用。此外，他们还通过PICRUSt2工具预测了微生物组的功能潜能，特别关注短链脂肪酸（SCFA）代谢相关通路。

主要技术方法包括：1）基于弗雷明汉心脏研究队列的227名参与者样本；2）肠道微生物组16S rRNA基因测序和生物信息学分析；3）碳-11匹兹堡化合物B（PiB）正电子发射断层扫描（PET）成像技术量化全球和区域Aβ负荷；4）APOE基因分型技术；5）多变量统计分析和中介效应检验。

研究结果呈现出令人振奋的发现：

肠道微生物组组成与全球Aβ负荷的关系

研究发现更高的全球Aβ负荷与多种保护性菌属的减少显著相关，包括Faecalibacterium（β≈-0.35）、Ruminococcus（β≈-0.25）和Butyricicoccus（β≈-0.27）等已知具有抗炎特性和SCFA生产能力的细菌。相反，促炎类群如Alistipes和Bacteroides以及Barnesiella在Aβ负荷较高的个体中更为丰富。这些关联在多个脑区（包括内嗅皮层、杏仁核和颞极）都得到验证，表明不是由单一脑区驱动的偶然现象。

APOE基因型对肠道-Aβ关联的调节作用

分层分析揭示了有趣的基因型-微生物组相互作用。在APOE ε4非携带者中，高Aβ水平仍然与SCFA产生菌的减少相关，表明这种关联是独立于APOE状态的普遍现象。然而，在APOE ε4携带者中，微生物组-Aβ关联更加广泛和显著，这些个体表现出更广泛的菌群失调，包括Barnesiella和Christensenellaceae等有益菌的额外减少以及多种罕见菌属的增加。

肠道微生物组在APOE ε4相关Aβ负荷中的中介作用

中介分析确认了肠道菌群在APOE基因型与Aβ关系中的媒介角色。Ruminococcus、Butyricicoccus、Clostridium和Christensenellaceae collectively介导了约0.3-0.4%的APOE ε4对全球Aβ负荷的影响。这些细菌的中介作用遵循合理的生物学方向：APOE ε4携带者倾向于拥有更低的这些微生物丰度（路径a：基因型→微生物组），而这些微生物的低水平又与更高的Aβ相关（路径b：微生物组→淀粉样蛋白）。

高Aβ个体微生物SCFA合成功能降低

功能预测分析发现，与高全球Aβ负担相关的个体中，九个SCFA相关微生物基因（KEGG orthologs）的丰度显著降低。这些基因对应多种代谢途径中的酶，包括丙酮酸→乙酰辅酶A→丁酸盐途径和丙酸盐发酵途径中的关键酶。所有这些KO在高Aβ个体的肠道微生物组中均显著不足，表明高Aβ个体存在SCFA生产能力的全局功能缺陷。

研究的讨论和结论部分强调，这项工作首次在人类群体中提供了令人信服的证据，表明APOE基因型、肠道微生物组组成和脑Aβ沉积之间存在密切联系。APOE ε4相关AD风险可能部分通过肠道微生物群的扰动来介导，特别是SCFA生产菌的缺乏与更大的淀粉样蛋白负荷相关。

这些发现强调了一个以前未被重视的联系：主要AD遗传风险因素与可修改的微生物和代谢途径之间的桥梁。肠道微生物组因此成为连接APOE基因型与AD神经病理学的复杂网络中的关键玩家。

从更广阔的视角来看，这项研究有几个重要启示：宿主-微生物组相互作用在AD中的重要性得到了强化；APOE ε4长期被视为"不可修改"的风险因素，但如果APOE ε4的部分效应是通过微生物组介导的，那么通过饮食、益生菌或其他微生物组导向的干预措施来修改APOE ε4的下游后果就成为了可能。

研究结果与先前文献的一致性增加了发现的可信度——Faecalibacterium和Ruminococcaceae在AD生物标志物关联中的减少与先前人类研究一致，而Aistipes和Bacteroides在淀粉样蛋白中的增加也有报道。

该研究的局限性包括横断面设计无法确定因果关系、16S rRNA测序的功能推断限制以及相对健康的中年人群样本可能限制结果推广到老年或临床受损人群。然而，其优势包括同时拥有高质量微生物组和PET成像数据的相对大样本、使用强大的统计工具以及已知微生物组-AD关联的复制。

总之，这项研究揭示了APOE基因型、肠道微生物组和脑Aβ沉积之间以前未被认识的联系，表明靶向产生神经保护代谢物的肠道细菌可能潜在地缓冲APOE ε4对大脑的影响。如果得到确认，操纵肠道微生物组（通过饮食、益生菌或粪便微生物移植）可能成为AD预防的可行策略，特别是在高风险个体中。肠道微生物组因而成为阿尔茨海默病肠-脑轴研究的新焦点，突出了微生物组作为遗传学与神经退行性变交叉点的治疗靶点潜力。