综述：利用非侵入性脑刺激恢复视力：一篇叙述性综述

《Ophthalmology and Therapy》：Restoring Vision with Noninvasive Brain Stimulation: A Narrative Review

　　本综述系统阐述了非侵入性脑刺激（NIBS）在视觉康复领域的前景。文章从分子、细胞到系统层面深入剖析了NIBS（包括TMS和tES等）通过调节神经可塑性、神经振荡（如α波）等机制改善视觉功能（如对比敏感度（CSF）、视力（VA））的证据，并重点探讨了其与视觉感知学习（VPL）联合应用的优化策略（如刺激部位、时机和形式），为治疗弱视、年龄相关性黄斑变性等难治性眼病提供了新思路。

　　

背景

视觉在人类与自然和社会环境的互动中扮演着至关重要的角色。与其他感官相比，视觉能以快速输入捕获海量信息，并通过精确处理形成多维感知。因此，视力损伤对患者的整体健康和福祉影响更为深远。视力损伤与多种风险相关，包括全因死亡率升高、痴呆症发病率增加、精神障碍以及工作机会减少和社会参与度降低。

导致视力损伤的主要原因可分为三类：可逆性疾病（如未矫正的屈光不正和白内障）、不可逆性疾病（如青光眼、糖尿病视网膜病变和年龄相关性黄斑变性中的病理过程）以及视力可逆性随年龄增长而急剧下降的疾病（如弱视和斜视，这是儿童视力异常的主要原因）。视觉系统关键期后神经可塑性降低是造成这种不利局面的主要原因。

关键期是视觉皮层快速发育、复杂视觉功能建立的阶段。虽然这种高度的神经敏感性和可塑性赋予年轻的视觉系统不可思议的适应能力，但它也容易受到单眼剥夺等不利条件的影响，可能导致不可逆的视力损伤。由于人类的关键期在幼儿期结束（通常在2岁前，但考虑到某些特定视觉功能，可能延长至9岁），即使之后消除了不利条件，皮层也难以重新掌握正常的视觉输入，尤其是在成年患者中。因此，我们迫切需要能够在关键期之后仍能展现出强大效果的视觉康复方法。

视力恢复的可行性

研究表明，在健康成年人以及患有视网膜色素变性、斜视、弱视、先天性白内障和圆锥角膜等疾病且已过关键期的患者中，视觉皮层仍存在潜在的可塑性，尽管有限且短暂。因此，重新激活和扩展皮层可塑性，并辅以有利的引导，可能成为促进正确神经连接、增强当前疗法耐药性疾病患者视力的一种有前景的替代方案，同时也为新的药物治疗更成功地发挥作用铺平道路。

视觉感知学习（VPL）和非侵入性脑刺激（NIBS）是诱导神经可塑性的两种代表性方法，有助于提高各种视觉任务的表现。VPL是指大脑通过反复接触和练习具有挑战性的任务来提高解释和识别视觉刺激能力的过程。通过精心设计的训练模型，VPL可以促进特定的视觉功能，因此得到了广泛研究。近年来，数字训练技术（如使用特殊眼镜使双眼接收不同视觉输入的分视游戏）在恢复双眼视觉方面越来越受欢迎。然而，其治疗过程漫长且改善缓慢，需要患者极大的耐心和依从性。

与此形成鲜明对比的是，NIBS通过有限次数的头皮电或磁刺激即可取得显著进展，尽管效果有时是短暂的且并不总是如预期。尽管NIBS是一项年轻的技术，但科学家们已投入巨大努力探索其最终应用，并对其恢复受损视觉功能的能力持乐观态度。先前的研究提出了将NIBS与VPL结合，以期将一种起效更快、效果更持久、疗效有保障的疗法引入视觉康复领域。

NIBS的机制

NIBS，也称为经颅脑刺激，通过完好的头皮向目标区域传递电流、磁场或超声波。尽管是一项相对较新且有许多未知之处的技术，但经颅脑刺激因其能够诱导即时行为和电生理变化而令科学家着迷。经颅磁刺激（TMS）和经颅电刺激（tES）是临床实践中最常用的两种NIBS方法。TMS对重度抑郁症的有效缓解标志着其临床应用的一个里程碑，并开启了NIBS在神经和精神疾病中的广泛部署。一些视觉缺陷，类似于精神障碍，源于神经元活动的功能障碍，因此可能成为NIBS的潜在目标。几项NIBS研究报告了视觉功能的改善，包括对比敏感度（CSF）、视力（VA）和立体视。然而，将这种技术应用于眼病并不总能产生像在抑郁症中那样稳定和令人满意的结果，这促使我们需要重新审视其基本原理并探索更有效的方法。

TMS的机制

TMS在技术上可分为单脉冲TMS、双脉冲TMS、重复TMS（rTMS）和theta脉冲刺激（TBS）。通常，低频rTMS和连续TBS（cTBS）抑制神经元，而高频rTMS和间歇性TBS（iTBS）兴奋神经元。rTMS可进一步分为标准rTMS和加速rTMS，主要区别在于刺激的频率和持续时间。

TMS的共同基础是通过电磁感应将电流间接引入线圈下方的浅表皮层区域，从而改变跨膜电位，驱动或阻止动作电位。其作为神经调节剂的作用已通过功能磁共振成像（fMRI）研究得到重新证实，这些研究记录到在刺激视觉和运动皮层期间局部血氧水平依赖（BOLD）活动增强。

除了瞬时效应，rTMS和TBS还能产生类似于长时程增强（LTP）和长时程抑制（LTD）的持久后效应。简单来说，LTP加强突触连接，而LTD削弱它们。这些过程关键依赖于两种谷氨酸受体——N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（AMPAR）的重新分布，它们被认为影响神经可塑性，调节突触可塑性，并最终诱导学习背后的结构变化。

脑源性神经营养因子（BDNF）是一种对神经元存活和生长至关重要的蛋白质。它还通过激活由原肌球蛋白相关激酶B（TrkB）介导的信号通路，促进突触发生和神经可塑性。在健康和缺血啮齿类动物中，观察到rTMS和TBS后BDNF表达及其对TrkB的亲和力增加。这种BDNF表达的上调伴随着AMPAR水平的增加，这是高频rTMS诱导的长期效应。这些结果与先前表明AMPAR激动剂促进BDNF分泌和可塑性所需蛋白质合成的研究一致。此外，在高频rTMS和TBS后也观察到NMDAR的上调，这可能是由于上述BDNF/TrkB通路的促进作用所致。因此，与LTP密切相关的NMDAR依赖性钙内流增强，从而促进突触传递并改善学习效果。

虽然LTP和LTD可以通过谷氨酸受体表达的上调或下调来调节，但关键兴奋性和抑制性神经递质——谷氨酸和γ-氨基丁酸（GABA）释放的直接改变也起着关键作用。一系列研究报道了TMS诱导的它们分布的调节。具体来说，TMS已被证明有助于恢复病理条件下GABA和谷氨酸之间被破坏的平衡。重要的是，在健康受试者中，局部谷氨酸/GABA比率与网络内功能连接呈正相关。此外，谷氨酸能兴奋和网络间功能连接是VPL改善的基础。针对运动皮层的TMS研究在成功调节GABA方面得出了一致的结论。然而，其对视觉皮层的影响在不同TMS模式间存在一些不一致。在健康人类受试者中，向视觉皮层施加加速低频rTMS后，GABA水平的降低可持续长达1周，尽管未观察到基本视觉表现的变化，而标准rTMS的应用未引起任何行为或神经化学变化。尽管如此，另一项研究发现，当施加标准rTMS而非加速rTMS时，视觉皮层与重要节点之间的功能连接发生了更显著和广泛的变化。但这些由两种rTMS方案产生的变化与GABA和谷氨酸浓度改变相关，这可能短暂地重建病理情况下的治疗窗口。与此相反，对V1的单次TBS似乎既不改变GABA和谷氨酸的局部浓度，也不改变局部兴奋性，尽管刺激后仅存在GABA和谷氨酸之间的相关性。其他TBS研究为这一意外结果提供了一些见解：（1）GABA变化可能发生在与受刺激部位相连的远处区域，而非最初受刺激的部位；（2）NIBS中涉及的复杂因果链可能引入显著的中间变量，阻碍了对理论效应的直接观察。因此，可以推断，神经递质之间复杂的全局相互作用，而非其局部浓度，可能介导了皮层可塑性。

tES的机制

tES的典型形式包括经颅直流电刺激（tDCS）、经颅交流电刺激（tACS）和经颅随机噪声刺激（tRNS）。tES的常见程序是将两个或多个电极附着在头皮上，在它们之间产生电流。尽管这些电流通常很低（通常为1-2 mA），但足以渗透大脑并调节神经活动。

与TMS类似，tES通过使神经元去极化或超极化来调节皮层兴奋性，但所传递的电流要低得多，且无法引发动作电位。tDCS的单向直流电从阳极流向阴极，导致阳极电极下的神经放电增加，而阴极电极下的神经放电减少。因此，根据位于目标区域电极的极性，分为阳极tDCS（a-tDCS）和阴极tDCS（c-tDCS）。

tACS和tRNS以不同的方式工作，分别传递具有周期性正弦频率和随机频率的交流电。交流电的优势在于可以被操纵以模仿或干预大脑的自然节律，即皮层振荡。重要的是，皮层振荡有益于感知学习的各个阶段。例如，它通过对特定神经活动的相干求和来细化感觉输入，这有助于检测和放大微弱信号。此外，它巩固已学习的信息并稳定学习诱导的突触修饰。因此，它与认知和注意力紧密相关。

一种可能的理论，即夹带，被归因于tES的即时效应。夹带是指通过外部调整使内部振荡活动同步化，并且自tACS问世以来就已得到认可。啮齿类动物的研究证明了弱电场诱导的神经振荡增加。然而，内源性振荡并未转向与刺激频率对齐。这种现象表明tACS的作用是增强内源性神经活动而非控制它。此外，仅当刺激频率与内源性频率匹配时，才观察到神经振荡幅度的显著增加。来自清醒猴子的单神经元记录不仅巩固了夹带理论在灵长类动物中的适用性，还揭示了随着刺激强度的增加，夹带效应增强。最近观察到的另一个有趣现象是tACS和神经振荡在神经元同步化方面的竞争。简单来说，它反映了“先到先得”的规则：如果神经元已经积极参与到正在进行的振荡中，施加tACS反而会破坏夹带，反之亦然。这一发现可能为人类参与者结果不稳定的情况提供解释：虽然一些研究表明特定频率的tACS能增强相应频带内的振荡活动，但其他研究未能诱导出这种增加，甚至在有些情况下观察到振荡活动的短暂下降。

来自人类的多模态可视化证据丰富了对tES的理解。例如，在运动皮层上施加10分钟tRNS后，检测到运动诱发电位较基线增强，表明电流频率与兴奋性之间存在剂量效应关系，这可能是由于钠通道的频繁激活所致。此外，tACS以相位依赖的方式改变视觉诱发的稳态反应，并与视觉感知一致。fMRI结果与此结论一致，并表明当tACS频率与视觉闪烁频率匹配时，任务相关的BOLD活动增加。当tACS和tDCS应用于高阶皮层时，目标区域的静息态BOLD活动和功能连接也增加。然而，与TMS和其他tES相反，尽管任务表现提高，但高频tRNS期间的BOLD活动意外地降低了。考虑到夹带理论，这可以解释为由于同步振荡提高了神经活动的效率，从而降低了代谢需求。

尽管tDCS、tACS和tRNS似乎都具有增强皮层活动、功能连接甚至认知或行为表现的共同优点，但它们在实践中的模式存在冲突。一份最新的报告仔细比较了tDCS和tRNS的神经生理效应，表明tDCS有益于生成新的神经通路并加强神经连接，而tRNS则加速传输。尝试结合tDCS和tRNS时产生的减弱效应进一步验证了它们不同的机制。因此，相同的机制（夹带）如何在每种tES形式下以不同方式运作，以及它们可能的未知机制，仍有待阐明。

另一个更普遍的理论适用于所有类型的tES： spike-timing-dependent plasticity（STDP），它与持续数小时的后效应有关。实际上，这对应于TMS中提到的LTP和LTD，并且同样得到了NMDAR功能、BDNF表达和GABA/Glx（谷氨酸/谷氨酰胺）逆转证据的支持。BDNF增加和GABA降低预示着行为改善，并且作为tDCS、tACS和tRNS的结果保持一致。此外，源自tACS（人工夹带）和源自特定任务（自发夹带）的GABA波动模式具有可比性，从一个新颖的视角说明了tACS参与神经振荡。NMDAR的影响有些矛盾。在给予NMDAR阻滞剂后，tACS的即时效应和后效应都会消失，而部分NMDAR激动剂可以逆转tDCS中药物诱导的抑制性可塑性。然而，tRNS则是另一回事。其对神经可塑性的调节受钠通道拮抗剂而非NMDAR调节剂的影响，这与上述刺激期间钠通道频繁激活的观点相呼应。

NIBS的最新临床结果

NIBS在视觉康复中的应用尚未成为临床实践的常规部分，因为迄今为止的大多数研究都受限于小样本量。然而，看到在治疗曾经被认为无法治愈的眼病方面取得进展是令人鼓舞的，例如干性年龄相关性黄斑变性和成年期未经治疗的弱视。在这些疾病中，弱视受到了特别关注，因为该疾病所涉及的神经通路虽然受损但仍保持完整，可能适合通过非侵入性干预进行恢复。

对比敏感度（CSF）

早期研究发现，单次a-tDCS（而非c-tDCS）可诱导成年弱视眼CSF暂时增强。对部分参与者进行的BOLD分析显示，对侧眼的神经反应偏侧化减弱。然而，仅在半数参与者中观察到行为改善，这可能需要更多方法学上的进步。更大样本量的试验再现了在低和高空间频率下CSF的改善，同时在向枕叶皮层施加20分钟a-tDCS后，立即检测到弱视眼视觉诱发电位（VEP）振幅升高，这反映了视觉输入处理的改善。这些效应在单次治疗后至少稳定30分钟。在儿童中，通过五次a-tDCS治疗获得的CSF改善在1周随访时仍然显著，这可能是更高可塑性的结果。此外，在一项针对五名成年受试者的研究中，来自TMS的CSF（仅在高空间频率）增强在前两次治疗期间累积，并且至少2.5个月内没有减弱。这引出了一个问题：重复的NIBS治疗是否会放大或延长有益效果？令人困惑的是，一项tRNS研究出人意料地给出了否定答案。弱视眼的CSF在刺激第一天后确实出现显著改善，但在随后几天减弱，否定了通过连续刺激进行累积和延长的可能性。作者推测，不变的tRNS强度可能不适合已经改变的皮层兴奋性，因此产生最小效果。然而，在治疗期间采用间隔或其他形式的NIBS是否会增加效果仍不清楚。

有趣的是，尽管a-tDCS在弱视情况下改善了CSF，但在健康人群中，其在宽范围的空间频率上显示出微小的益处。然而，观察到初始CSF相对较弱的参与者取得了更大的进步，这表明基线表现在a-tDCS结果中起决定性作用。相比之下，tACS增强了从0.5 cpd到9 cpd的各种频率的对比敏感度，特别是当以类似于α振荡（10 Hz）的方式施加时，表现为刺激后不久静息脑电图中α功率的特定升高。这可能反映了自发神经节律的夹带，以获得更高的信噪比。然而，据我们所知，尚无研究单独使用tACS于眼病人群。

视力（VA）

弱视眼的VA改善同样仅作为a-tDCS的结果被观察到，同时p100潜伏期（早期视觉处理速度的指标）减少，在连续五天刺激后持续1周；而c-tDCS引起CSF的短暂抑制，但不损害VA。上述tRNS研究提供了更长的随访数据。与CSF不同，tRNS的重复应用诱导了非拥挤VA的增强在前3天累积，并持续整个4周。然而，在拥挤VA中既未观察到瞬时效应，也未观察到后效应。尽管将阴极电极附着于枕骨中线最终导致CSF和VEP振幅的短暂减弱，但针对弱视眼对侧V1的c-tDCS出乎意料地促进了弱视眼在高对比度下的VA和VEP。有人提出，单侧c-tDCS可能通过抑制受刺激半球的GABA能神经元来调节经胼胝体相互作用，因为在弱视和健康参与者中都观察到同侧VEP振幅降低而对侧增加。另一个可能的假设，基于fMRI证据，涉及通过间接的半球间通路调节外侧膝状体（LGN）的小细胞层，因为弱视中高对比度刺激的小细胞处理受损，膝状体-皮层连接性降低是导致VA丧失的关键因素。巧合的是，这里VA的改善仅在高对比度情况下可检测到。此外，1小时后，兴奋效应仅在弱视者中持续。此外，c-tDCS也改善了糖尿病视网膜病变患者的VA，可能是通过抑制神经元噪声而非促进功能传输。这些现象进一步将调节描述为特异性地正常化异常的神经相互作用。

来自关注眼间抑制的TMS研究也得出了类似的结论。单次cTBS被发现可以改善弱视和双眼不对称参与者的抑制不平衡和VA。在视觉正常的受试者中缺乏变化与一项测量TBS后静息态功能连接的研究一致。它们共同主张，不平衡的系统更容易发生改变，因为不活跃的神经元对TBS更敏感。然而，关于VA累积改善的现有TMS数据很少，并且几乎不同意这一观点。具体来说，接受两次cTBS治疗的弱视者在VA或眼间不平衡方面并未比接受单次治疗者获益更多。尽管如此，多次治疗确实延长了视觉改善的时间效应，这是令人鼓舞的。

立体视

与单眼功能相比，立体视等双眼功能在目前的研究中评估较少，尽管它们在弱视和斜视病例中相当易受影响。只有一项研究提到单次cTBS后立体视锐度立即显著改善，这可能抑制了GABA传递从而减少了眼间抑制。在弱视啮齿类动物模型中施加NIBS后视觉皮层的组织学和生物分子改变也与重新激发的神经可塑性一致。在动物研究中，tDCS（而非rTMS）的重复治疗似乎在立体视恢复方面具有更大潜力。尽管仍缺乏人类受试者的临床数据，但有理由相信某些形式的NIBS可能为双眼视觉提供有前景的改善。

其他视觉缺陷

NIBS是一种多功能技术。除了逆转神经发育性眼病的视觉缺陷外，它还通过最大化残留未受损神经元的效能来补偿器质性视力丧失。例如，将rTMS定向于脑梗死邻近区域可为视野缺损提供额外改善。此外，a-tDCS已被证明可减轻黄斑变性中的外周共线抑制和拥挤现象（尽管仅对英文字符有效，对中文字符无效）。对正常老年人的进一步研究也得出结论，单次tDCS不太可能改善单个中文字符的外周识别性能。中文字符的高度字内拥挤似乎对中国用户的行为益处构成了巨大障碍。然而，这一发现提醒我们在评估这种新疗法的有效性和实用性时要考虑文化背景。c-tDCS另一个有趣的应用是在短短4天的治疗中消除严重视力丧失中的视觉幻觉，即Charles Bonnet综合征。效果在那些表现出枕叶皮层较高活动度的患者中更为明显，表明基线条件对NIBS结果的显著影响。

尽管不同形式的NIBS在增强视力方面表现出共同的有效性，但抑制性NIBS通过减少异常电噪声（有时甚至是正常信号）起作用，而兴奋性NIBS通过纯化有用信号起作用。因此，严重的视觉缺陷（其信噪比降低进一步恶化）可能从适当的抑制中获益更多，反之亦然。未来的研究应回答疾病、刺激形式、程序和位置之间合适配对的问题。

VPL与NIBS的结合

NIBS的另一个创新应用在于增强现有临床疗法的有效性，特别是VPL。如上所述，VPL和NIBS都具有产生更好视觉表现的潜力。然而，必须强调，迄今为止，VPL的疗效仅在一项多中心研究中优于金标准，且仅限于9岁以下的弱视儿童。常用的训练程序方便且普遍接受度良好，但它们可能无法唤醒足够的神经可塑性来纠正成年大脑中已牢固锚定且可能相当抵抗改变的异常神经连接。增加强度是一个可能的解决方案。然而，常规的VPL方案总是需要超过2个月的每日训练，每天至少1小时。如果持续时间加倍，可以预见依从性会急剧下降。相比之下，单次NIBS通常只需约20分钟，并且通常足够强大以诱导明显的改善。此外，考虑到连续治疗的结果并不理想，逐日应用并非总是必要。例如，临床医生正在急切寻找针对遮盖抵抗性弱视的潜在疗法。他们已将遮盖与分视VPL结合，并在遮盖抵抗的儿童中经过6个月治疗后发现视力显著改善，平均增益为0.31±0.35 logMAR。在弱视眼执行阅读任务时，创造性地结合遮盖和双侧tDCS，仅在30分钟的疗程内就显著促进了成年弱视者的VA。因此，将VPL和NIBS结合在一起相互补充，为视觉康复提供捷径，在理论上是可行的。

对比敏感度（CSF）和视力（VA）

一些研究中CSF和VA的改善存在相互作用，因此我们将一起讨论这两个视觉功能。在单眼执行对比度检测任务时，对弱视枕叶皮层施加高频tRNS（hf-tRNS）不仅改善了弱视眼的CSF，还意外地导致双眼VA显著更好。值得注意的是，对比敏感