综述：组织不可知药物在肺癌治疗中的效用

　　本综述深入探讨了FDA批准的组织不可知药物（如靶向NTRK、BRAF V600E、RET等）在肺癌治疗中的应用前景与挑战。文章系统评估了这些基于分子标志（如MSI-H/dMMR、TMB-H）而非肿瘤来源组织的疗法，揭示了其在特定肺癌亚型中的显著疗效（ORR高达83%）及安全性（3级及以上TRAEs为10–59.7%），同时指出当前证据受限于小样本量、缺乏对照组和真实世界数据，呼吁更大规模临床验证以推动精准肿瘤学发展。

　　

引言

肺癌仍是全球癌症相关死亡的主要原因，2024年预计仅美国就有125,070例死亡。尽管手术、化疗和放疗等传统治疗手段取得进展，晚期肺癌仍面临巨大挑战。随着分子靶向治疗和免疫疗法的出现，非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）的治疗格局发生了显著变化。例如，针对EGFR突变或ALK重排的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）以及免疫检查点抑制剂（ICIs）如nivolumab和pembrolizumab的应用，显著改善了患者生存。然而，仅约20%的患者能从免疫治疗中持久获益，这凸显了跨肿瘤类型靶向特定分子改变的新策略的必要性。

组织不可知疗法应运而生，其基于分子改变而非肿瘤来源组织进行干预。自2017年以来，美国FDA已批准八种组织不可知药物，用于治疗携带特定基因改变的实体瘤，如微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）、高肿瘤突变负荷（TMB-H）、神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）融合、BRAF V600E突变、重排期间转染（RET）融合和人表皮生长因子受体2（HER2）阳性等。这些批准基于跨多种肿瘤类型的临床试验，包括肺癌患者。本文旨在评估这些疗法在肺癌中的疗效和安全性证据。

文献检索方法

2025年7月，我们进行了结构化叙述性综述，检索了FDA网站、ClinicalTrials.gov、PubMed和上市后要求与承诺（PMRs/PMCs）数据库。关键数据包括FDA批准日期、试验阶段、客观缓解率（ORR）、中位缓解持续时间（mDOR）、中位无进展生存期（mPFS）、总生存期（OS）以及治疗相关或治疗出现的不良事件（TRAEs/TEAEs）。优先采用最新和全面的试验结果，并特别提取肺癌特异性数据。

结果

自2017年以来，八种药物获得九项FDA组织不可知批准。七项试验发布了肺癌患者的最新结果，另识别出两项上市后试验和一项汇总12项试验的回顾性分析。肺癌特异性队列规模从4到247例患者不等。主要疗效终点ORR在七项试验中报告，涉及NTRK基因融合（larotrectinib、entrectinib、repotrectinib）、BRAF V600E突变（dabrafenib联合trametinib）、RET融合（selpercatinib）和HER2阳性（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki）的靶向治疗。上市后试验数据可用于pembrolizumab（TMB-H）和selpercatinib（RET融合）。安全性方面，四项试验报告了肺癌患者的TRAEs/TEAEs发生率，范围在10%至59.7%之间。

dMMR和MSI-H：Pembrolizumab和Dostarlimab

dMMR表示DNA错配修复系统功能失调，导致微卫星不稳定性高（MSI-H）状态和高肿瘤突变负荷。这些肿瘤产生大量免疫原性新抗原，增强免疫系统识别。Pembrolizumab于2017年获批用于既往治疗过的不可切除或转移性MSI-H/dMMR实体瘤，基于五项试验的汇总数据，但仅KEYNOTE-158纳入肺癌患者（包括4例SCLC）。最终发布队列包括233例患者，但肺癌特异性疗效数据未分层报告。真实世界证据仅限于病例报告，凸显了进一步研究的必要性。Dostarlimab于2021年获批用于dMMR晚期实体瘤，但其试验队列未纳入肺癌患者。dMMR/MSI-H在NSCLC中罕见（约1.16%），但相关高死亡率值得持续探索。

TMB-H：Pembrolizumab

2020年，pembrolizumab获批用于TMB-H（≥10突变/兆碱基）实体瘤。支持证据来自KEYNOTE-158试验，其中SCLC队列（n=34）的ORR为29%。一项汇总12项I-II期试验的回顾性分析显示，158例TMB-H NSCLC患者接受pembrolizumab治疗的ORR为30.4%。真实世界研究中，一线pembrolizumab治疗的TMB-H亚组（n=53）ORR达100%，中位OS为27.95个月，且显示DNA损伤反应与修复（DDR）突变富集。TMB-H在肺癌中常见，40%的SCLC和38-42%的NSCLC病例被归类为TMB-H，表明pembrolizumab是潜在有效选择。

NTRK融合：Larotrectinib、Entrectinib、Repotrectinib

NTRK基因编码TRK蛋白，其融合导致组成型激活，促进多种实体瘤发展。Larotrectinib于2018年获批用于NTRK融合阳性晚期实体瘤，初始试验仅纳入4例肺癌患者。2022年汇总分析显示，20例NTRK融合阳性肺癌患者中，可评估患者（n=15）的ORR为73%，中位PFS为35.4个月，中位OS为40.7个月，≥3级TRAEs发生率为10%。真实世界研究显示疗效较低，可能源于假阳性或非经典融合及共存驱动突变。Entrectinib于2019年获批，针对NSCLC队列（n=22）的ORR为63.6%，中位DOR为19.9个月，中位OS未达到。真实世界ORR为35.3%，但肺癌特异性数据缺失。Repotrectinib于2024年获批，用于TRK抑制剂初治和经治患者。NSCLC队列中，初治患者ORR为62%，12个月DOR率为92%，12个月PFS率为64%；经治患者ORR为42%，12个月DOR率为44%，12个月PFS率为23%。NTRK融合在实体瘤中罕见（约1%），在NSCLC中发生率为1-2%，但早期研究表明TRK抑制剂为选择患者带来显著获益。

BRAF V600E突变：Dabrafenib联合Trametinib

BRAF V600E是BRAF激酶的组成型活性突变，驱动细胞增殖和分化。2017年，dabrafenib联合trametinib获批用于BRAF V600E突变转移性NSCLC；2022年扩展至BRAF V600E突变实体瘤。肺癌数据来自BRF113928试验的B和C队列。在既往治疗患者（n=57）中，ORR为68.4%，中位PFS为10.2个月，中位OS为18.2个月；在初治患者（n=36）中，ORR为63.9%，中位PFS为10.8个月，中位OS为17.3个月。真实世界研究支持其临床有效性：法国多中心队列中位PFS为17.5个月，中位OS为25.5个月；IFCT-2004 BLaDE队列中一线治疗的中位PFS为18.2个月，中位OS为24.1个月。比较研究显示，一线dabrafenib联合trametinib对比化疗ORR更高（67% vs 39%），中位PFS更长（13.1 vs 6.1个月）。BRAF V600E突变在肺癌中罕见（1-5%），但传统化疗预后差，靶向治疗尤为重要。

RET融合：Selpercatinib

RET基因编码受体酪氨酸激酶，其融合激活RAS/ERK和PI3K/AKT通路，驱动细胞生长。Selpercatinib于2020年获批用于RET融合阳性NSCLC，2022年扩展至RET融合阳性实体瘤。支持数据来自LIBRETTO-001试验。在69例初治和247例经治NSCLC患者中，初治患者ORR为83%，中位PFS为22.0个月，中位OS未达到；经治患者ORR为62%，中位PFS为26.2个月，中位OS为47.6个月。中国人群试验LIBRETTO-321显示ORR为69.2%。直接比较研究显示，selpercatinib对比pembrolizumab联合化疗ORR更高（84% vs 65%），中位PFS更长（24.8 vs 11.2个月），但≥3级AE发生率更高（70% vs 57%）。真实世界时间至治疗中止或死亡为12.1-22.4个月，与试验一致。RET融合在NSCLC中发生率为1-2%，但selpercatinib显示持续有利疗效和生存结果。

HER2阳性实体瘤

Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki是抗体药物偶联物（ADC），2019年获批用于HER2阳性乳腺癌，2024年扩展至HER2阳性实体瘤。支持证据来自DESTINY-PanTumor02、DESTINY-LUNG01和DESTINY-CRC02试验。DESTINY-LUNG01评估了其在HER2过表达或突变NSCLC中的疗效。在5.4 mg/kg队列（n=41）中，ORR为34.1%，中位PFS为6.7个月，中位OS为11.2个月；在6.4 mg/kg队列（n=49）中，ORR为26.5%，中位PFS为5.7个月，中位OS为12.4个月。但高剂量组≥3级TRAEs发生率更高（53% vs 22%）。HER2过表达在NSCLC中发生率为8-23%，表明该药是潜在靶向选择。作为最新批准的组织不可知药物，需更多研究了解其跨癌种效力和安全性。

结论

自2017年以来，组织不可知药物成为包括肺癌在内的多种癌症的有希望治疗选择。尽管适应症不断扩大，但临床获益程度受肿瘤组织学、分子背景和总突变负荷等因素影响。此外，许多靶向免疫疗法伴随独特的免疫相关不良事件（irAEs），需谨慎监测和管理。

八种组织不可知药物（九项适应症）均获加速批准，但支持试验普遍规模小，部分未纳入突变阳性肺癌患者。多数试验以ORR为主要终点，少数在肺癌中未达到OS显著改善上限。由于多数批准基于ORR或PFS等替代终点，观察到的活性应视为支持性而非OS获益的确证。加速批准中未成熟OS数据的后续随访显示，仅不到三分之一显示显著生存获益。且多数批准基于单臂I或II期试验，缺乏对照组，可能高估治疗效果。Meta分析证据表明绝对生存获益通常 modest，依赖单臂或安慰剂对照设计可能相对活性对照夸大疗效估计。因此，将这些发现推广至更广泛、更多样人群存在重要不确定性。

尽管这些疗法被视为“组织不可知”，新证据表明肿瘤组织学和微环境影响疗效。例如，BRAF V600E抑制剂在黑色素瘤和结直肠癌中结果显著不同。为应对这些限制，FDA可能施加PMRs和PMCs以确认跨癌种效力和安全性。PMRs/PMCs数据库识别出23项与九项组织不可知适应症相关的要求。至今，三项已完成，两项已提交，其余进行中或待处理。值得注意的是，无已完成或进行中试验特别将肺癌作为目标入组群体。

我们的综述仅识别出一项III期试验（非FDA PMR/PMC要求）比较组织不可知疗法与标准治疗。该研究评估selpercatinib在RET融合阳性肿瘤中显示NSCLC亚组缓解率和PFS改善，但也报告70%的≥3级一般AE发生率（不一定治疗相关）。

八种FDA批准的组织不可知药物中，仅10项试验报告生物标志物定义肺癌亚组的效力数据（排除上市后或其他试验），样本量每试验队列4至247例患者。在这些有限结果中，我们的综述表明靶向NTRK基因融合（larotrectinib、entrectinib、repotrectinib）、BRAF V600E突变（dabrafenib联合trametinib）和RET融合（selpercatinib）的组织不可知疗法在既往认为难治肿瘤患者中显示鼓舞性缓解率，初步PFS和OS获益。尽管如此，仅四项试验报告肺癌特异性安全性数据。治疗相关/出现不良事件率基于larotrectinib（NTRK基因融合）、selpercatinib（RET基因融合）和fam-trastuzumab deruxtecan-nxki（HER2过表达）数据，范围10至59.7%。真实世界证据有限，凸显需更广泛研究评估试验环境外更异质肺癌人群的效力和安全性。此外，靶向治疗获得性耐药是新出现担忧，次级突变或旁路信号通路激活等耐药机制已有记录。这些发现强调持续分子监测和开发联合或序贯治疗策略以改善缓解持久性的重要性。

尽管主要指南如欧洲肿瘤内科学会和美国国家综合癌症网络强烈推荐常规分子检测，但获取下一代测序的差异可能阻碍及时一致识别可操作基因组改变。此外，检测方法、解释标准和报告实践缺乏通用标准化，导致机构和地区间患者组织不可知疗法资格可变。尽管许多可靶向改变在肺癌中流行度低，其累积临床影响重大，特别是在许多国家（包括美国）仍是癌症相关死亡主因的肺癌中。然而，获取组织不可知疗法进一步受综合分子谱分析和高靶向治疗成本复杂化。这些财务障碍在低收入和中等收入国家尤其突出，可能加剧现有癌症护理和结果差异。

总之，基于当前可用证据，FDA批准的组织不可知疗法在携带NTRK基因融合（larotrectinib、entrectinib、repotrectinib）、BRAF V600E突变（dabrafenib联合trametinib）和RET融合（selpercatinib）的肺癌患者治疗中显示前景。然而，需更大临床试验和真实世界研究进一步验证这些疗法在肺癌人群中的效力和安全性。