基于PBPK模型的眼用软膏临床暴露量跨物种外推研究：以氧氟沙星为例推动仿制药研发

　　本研究针对眼用软膏剂型生物等效性评价难题，通过建立氧氟沙星(OFL)的生理药代动力学(PBPK)模型，结合Ocular Compartmental Absorption and Transit (OCAT?)技术，成功实现了从兔到人的眼部暴露量精准预测。研究团队通过优化Higuchi释放常数(7.5×10-5 mg/(s1/2·cm2))和应用时间参数，证实了模型对软膏剂型跨物种预测的可靠性，为复杂眼用制剂生物等效性评价提供了新范式，显著降低对传统临床终点研究的依赖。

　　

在眼科药物研发领域，局部给药的仿制药产品始终面临生物等效性评价的严峻挑战。特别是眼用软膏这类半固体制剂，由于药物在眼部组织的分布难以直接测量，且血浆暴露量与疗效缺乏直接关联，传统基于药代动力学终点或临床终点的生物等效性研究方法往往成本高昂、灵敏度不足。美国FDA通过仿制药用户费用修正案（GDUFA）推动创新方法开发，其中生理药代动力学（PBPK）建模技术因其能模拟药物在难以取样组织中的分布特性而备受关注。

本研究以氟喹诺酮类抗生素氧氟沙星（Ofloxacin, OFL）的眼用软膏为案例，采用GastroPlus?软件中的Ocular Compartmental Absorption and Transit (OCAT?)模型，首次建立了从兔到人的跨物种预测模型。研究人员通过整合药物特异性参数（如角膜上皮渗透性5×10^-7 cm/s）和制剂特性参数（如Higuchi释放常数），成功实现了对房水（Aqueous Humor, AH）等眼部组织暴露量的精准预测。

关键技术方法包括：1）基于兔眼生理参数开发OCAT-PBPK模型，使用11项 preclinical研究数据（涉及新西兰白兔和荷兰带纹兔）进行验证；2）通过调整Higuchi释放常数和应用时间（0.4小时）优化软膏释放动力学；3）将物种参数转换为人类眼部生理参数（如角膜表面积调整）进行临床暴露量预测；4）采用视觉评估和预测-观测比对验证模型性能。

Ofloxacin溶液-兔O-PBPK模型

通过优化角膜、结膜和玻璃体渗透性参数，模型准确描述了0.3%氧氟沙星溶液在新西兰白兔多组织中的浓度-时间曲线。除Fukuda等研究的异常数据外，模型在单次和多次给药场景下均表现出良好预测性能。

Ofloxacin溶液-眼科PK临床外推

将兔模型参数转换为人类生理参数后，对13项临床研究的预测显示，模型能较好地捕捉房水暴露趋势。尽管存在部分研究预测偏差（如OFL.Hum.7和OFL.Hum.8的房水浓度低估），但整体性能与既往氟喹诺酮类溶液研究一致，证实了跨物种预测的可行性。

Ofloxacin软膏

通过拟合Tang-Liu等研究的软膏数据，确定最佳Higuchi释放常数为7.5×10^-5 mg/(s^1/2·cm²)。临床外推时发现将释放常数提高2-4倍能更好匹配人类数据，提示物种间眨眼频率差异（兔每20分钟vs人类每数秒）可能影响软膏滞留和释放动力学。

研究结论表明，OCAT-PBPK模型能成功预测眼用软膏在人类眼部的局部暴露量，为复杂制剂生物等效性评价提供替代方案。讨论部分强调，虽然模型在软膏剂型中首次验证成功，但仍需考虑物种间生理差异（如眨眼频率对制剂滞留的影响）和制剂特性参数（如药物在软膏基质中的溶解度）的不确定性。该研究代表了眼部PBPK模型从 preclinical向临床转化的重要进展，有望加速眼用仿制药的研发进程。