综述：炎症性肠病患者免疫系统与肠道微生物组间动态更新的相互作用机制的系统综述

　　本综述系统探讨了炎症性肠病（IBD）中免疫系统与肠道微生物组的双向相互作用。文章详细阐述了IBD发病机制中免疫失调（如Th1/Th17细胞分化、TNF-α、IL-6等促炎因子升高）与微生物失衡（如短链脂肪酸（SCFA）减少、致病性大肠杆菌（AIEC）增殖）的恶性循环，强调了肠道屏障破坏（紧密连接蛋白Claudin表达异常）、模式识别受体（TLR）激活及免疫调节（Treg细胞功能受损）的关键作用。最后提出靶向微生物-免疫轴可能是未来IBD治疗的新策略。

　　

背景

炎症性肠病（IBD）是一种免疫介导的慢性肠道炎症性疾病，主要包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）。其发病机制涉及遗传易感性、环境因素、免疫系统异常和肠道微生物组失衡的复杂交互作用。近年来，随着工业化进程加速，IBD的发病率在全球范围内呈上升趋势，已成为重要的公共卫生问题。

免疫系统异常

免疫系统异常是IBD的核心发病机制，涉及先天性和适应性免疫反应的失调。

先天性免疫系统

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  上皮细胞屏障：肠道上皮细胞通过紧密连接（如Claudin蛋白）、粘液层和糖萼形成物理屏障，防止病原体入侵。IBD患者中，Claudin-2表达增加而Claudin-5和Claudin-8表达减少，导致屏障通透性增加。促炎细胞因子如TNF-α和IFN-γ可诱导上皮细胞凋亡，进一步破坏屏障完整性。此外，抗蛋白酶分子WFDC2的下调也加剧了屏障功能障碍。
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  抗菌蛋白（AMPs）：由潘氏细胞和上皮细胞分泌的抗菌肽，如α-防御素（HD-5, HD-6）和β-防御素（HBD-1, HBD-2），在维持微生物稳态中起关键作用。IBD患者（尤其是CD）的回肠中HD-5和HD-6表达减少，而HBD-2表达增加。再生蛋白（RegIII）家族，如RegIIIγ，作为物理屏障分隔微生物与上皮细胞，其在IBD患者的结肠黏膜中过度表达。
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  树突状细胞（DCs）：肠道中的DCs通过采样管腔内容物和诱导调节性T细胞（Treg）分化，在维持免疫耐受中发挥核心作用。IBD患者中，DCs的CD40表达增加，导致IL-12产生增多，促进炎症反应。
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  蛋白酶：IBD患者的炎症组织中多种蛋白酶（如基质金属蛋白酶（MMPs）、中性粒细胞弹性蛋白酶）活性升高，而其抑制剂（TIMPs）失衡，共同导致组织损伤。

适应性免疫系统

适应性免疫的失调主要表现为效应T细胞亚群的异常活化和分化。

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  辅助性T细胞1（Th1）：在IL-12刺激下分化，主要分泌IFN-γ和TNF-α，与CD的发病密切相关。IFN-γ可破坏血管和上皮屏障，但其在疾病中的具体作用存在争议。
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  辅助性T细胞2（Th2）：由IL-4驱动分化，通常与UC相关。然而，UC患者中IL-4水平并未显著升高，而转录因子STAT6的活化增加。
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  辅助性T细胞17（Th17）：在IL-23和STAT3信号通路驱动下分化，分泌IL-17。IL-17可作用于上皮细胞，诱导炎性趋化因子产生，破坏屏障功能。IBD患者黏膜中Th17细胞和IL-17A水平显著升高。
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  调节性T细胞（Treg）：正常情况下通过分泌IL-10等方式抑制免疫反应。IBD患者中，部分Treg细胞失去抑制功能，甚至转而分泌IL-17，加剧炎症。
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  B细胞：在IBD中的作用相对次要，但其可通过表达Toll样受体2（TLR2）和自发释放IL-8参与炎症过程。

细胞因子网络

细胞因子是连接先天性与适应性免疫的关键介质，在IBD炎症中形成复杂的网络。

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  肿瘤坏死因子α（TNF-α）：一种重要的促炎细胞因子，以跨膜（tmTNF-α）和可溶（sTNF-α）形式存在。sTNF-α可远程诱导炎症，其受体（sTNF-RI/II）水平与疾病活动度相关。抗TNF-α疗法能有效缓解炎症，证实了其核心地位。
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  白细胞介素-1β（IL-1β）：由炎症小体激活产生，可诱导发热、疼痛和炎症酶（如COX-2）表达。IBD患者中IL-1β水平升高，而其天然拮抗剂IL-1Ra表达相对不足，导致炎症失控。
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  白细胞介素-18（IL-18）：结构与IL-1相似，能强烈诱导IFN-γ产生，偏向Th1免疫应答。其在CD患者中的表达显著高于UC患者。
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  白细胞介素-6（IL-6）：通过 classic 信号和反式信号（sIL-6R）通路发挥作用。它促进Th17细胞分化并抑制Treg细胞生成，同时通过激活STAT3信号通路抑制T细胞凋亡，导致T细胞聚集和慢性炎症。IBD患者中IL-6和sIL-6R水平升高。
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  白细胞介素-10（IL-10）：一种重要的抗炎细胞因子，由调节性B细胞（Bregs）等产生，能抑制促炎细胞因子合成和抗原呈递。UC患者中IL-10表达可能代偿性升高，而CD患者的炎症组织中其水平降低。

肠道微生物组

健康的肠道微生物组是一个复杂且动态的生态系统，以厚壁菌门（Firmicutes）和拟杆菌门（Bacteroidetes）为主，其功能包括代谢营养、维持屏障完整和免疫调节。

IBD中的微生物失衡（Dysbiosis）

IBD患者普遍存在微生物群落失调，其特征是：

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  有益菌减少：产短链脂肪酸（SCFA）的细菌，如Faecalibacterium prausnitzii（柔嫩梭菌群）和Roseburia intestinalis，以及双歧杆菌减少。
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  致病菌/条件致病菌扩增：变形菌门（Proteobacteria）增多，尤其是大肠杆菌（Escherichia coli）。与CD相关的粘附侵袭性大肠杆菌（AIEC）可侵入上皮细胞并在巨噬细胞内存活，刺激TNF-α产生和肉芽肿反应。与UC相关的弥散性粘附大肠杆菌（DAEC）可通过其粘附素触发炎症。
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  病毒组（Virome）变化：噬菌体（Bacteriophages）的多样性和丰度增加，可能通过TLR9和IFN-γ信号通路加剧炎症。
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  真菌和古菌失衡：念珠菌（Candida）比例增加而酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）减少，可通过Dectin-1-Syk-NF-κB通路促进Th17反应。产甲烷古菌Methanobrevibacter smithii减少而Methanosphaera stadtmanae增加，后者可激活树突状细胞。

微生物组与免疫系统的相互作用

微生物组与免疫系统通过多种机制进行双向对话，维持肠道稳态或驱动疾病。

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  微生物代谢物：微生物发酵膳食纤维产生短链脂肪酸（SCFA），如丁酸盐、丙酸盐和乙酸盐。丁酸盐是肠上皮细胞的主要能量来源，可通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs）和激活G蛋白偶联受体（如GPR109a、GPR43）发挥抗炎作用，促进调节性T细胞（Treg）分化和IL-10产生，同时抑制Th17细胞扩增和NLRP3炎症小体激活。IBD患者中SCFA水平降低，削弱了这些保护作用。
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  免疫调节：共生微生物通过其结构成分（如鞭毛蛋白）被模式识别受体（如TLR5）识别，从而诱导B细胞产生分泌型IgA，中和病原体并维持稳态。丁酸盐还可通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）在肠上皮中创造缺氧环境，有利于厌氧菌生长而抑制兼性厌氧病原体。
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  免疫调节：“卫生假说”提出，早期生命接触某些环境微生物（如农场中的Acinetobacter lwoffii）或家犬相关的Lactobacillus johnsonii，有助于训练免疫系统，增强调节性T细胞功能，降低发生免疫介导疾病（包括IBD）的风险。这种保护作用可能存在种族差异性。

结论

炎症性肠病（IBD）的发病并非由单一因素引起，而是遗传易感个体在环境因素触发下，肠道微生物组与宿主免疫系统之间良性互动被打破，进而陷入一个自我延续的恶性循环。免疫失调（如促炎细胞因子升高、效应T细胞过度活化）导致肠道屏障破坏和微生物群落结构改变（如SCFA生产者减少、致病性大肠杆菌增多）；而微生物失衡又通过其代谢产物和病原相关分子模式（PAMPs）持续刺激免疫系统，加剧炎症。因此，未来IBD的治疗策略需要同时靶向免疫系统和微生物组，恢复二者之间的动态平衡。深入理解这一复杂互作的分子机制，将为开发新型精准疗法提供广阔前景。