综述：揭示抗体药物偶联物在癌症治疗中的分子与免疫学驱动机制

　　本综述系统阐释抗体药物偶联物（ADC）的分子互作与免疫调控机制，涵盖其临床进展、设计复杂性及疗效毒性平衡，为下一代ADC开发与联合治疗策略提供关键见解。

　　

分子组成与分布特性

抗体药物偶联物（ADC）通过单克隆抗体（mAb）靶向肿瘤细胞表面抗原，偶联的细胞毒性载荷（payload）在细胞内释放后发挥杀伤作用。其分子设计包含抗体、连接子（linker）和有效载荷三个核心组分，三者共同决定ADC的系统性分布、组织渗透性及细胞内核定位效率。研究表明，连接子的稳定性直接影响血液中毒性释放风险，而抗体对靶抗原的亲和力需平衡肿瘤摄取效率与正常组织交叉反应性。

免疫调控机制

ADC疗效不仅依赖直接细胞毒性，更通过免疫调控增强抗肿瘤应答。载荷诱导的免疫原性细胞死亡（ICD）释放损伤相关分子模式（DAMPs），促进树突细胞（DC）成熟和抗原呈递，进而激活细胞毒性T细胞。抗体Fc段与自然杀伤（NK）细胞表面FcγRIIIa（CD16a）结合可触发抗体依赖性细胞毒性（ADCC），同步增强肿瘤细胞清除。此外，ADC可通过巨噬细胞介导的吞噬作用重塑肿瘤微环境。

毒性限制与临床挑战

ADC的毒性主要源于靶点非特异性分布导致的on-target off-tumor效应，以及连接子不稳定引起的系统性载荷泄漏。例如，表达于正常组织的靶点（如HER2）可能引发心脏或肺部毒性。临床需通过优化连接子化学稳定性、调整抗体-药物比率（DAR）及采用前药策略控制毒性，但治疗窗口仍受最大耐受剂量（MTD）限制。

联合治疗与未来方向

ADC与免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）联用可协同增强T细胞应答，尤其在对免疫治疗耐药的肿瘤中潜力显著。新一代ADC技术聚焦双特异性抗体、免疫刺激载荷及条件性激活连接子，旨在突破现有疗效瓶颈。深入解析ADC与宿主免疫系统的互作机制，将为个体化疗法设计提供理论基础。