儿童自闭症谱系障碍中海马亚区的功能及其临床相关性

《Autism Research》：Hippocampal Subregion Function and Its Clinical Correlations in Childhood Autism Spectrum Disorders

　　本研究基于ABIDE数据集，分析507名男性儿童（225例ASD，282例对照组）静息态功能连接，将海马体分为前部和后部亚区。发现左后部、右前部和右后部亚区连接增强，涉及视觉、运动、皮层及小脑网络。机器学习显示右后部亚区分类性能最优。临床关联显示，右后部亚区连接与社交意识正相关，右前部亚区连接与重复行为相关。年龄发作与各亚区rsFC正相关，前部亚区与高阶认知及社交网络相关，后部亚区与视觉及感觉运动整合相关，提示海马体亚区特异性连接异常可能影响ASD症状表达及发育轨迹。

　　本研究围绕自闭症谱系障碍（ASD）儿童的海马体功能展开，旨在探讨其在社会行为和认知功能中的作用。海马体作为大脑中与记忆、空间导航和情绪调节密切相关的区域，长期以来被认为在神经发育过程中具有重要作用。在ASD患者中，海马体的功能异常可能与社会认知能力下降、重复行为等核心症状有关。通过分析海马体的静息态功能连接（rsFC），研究者试图揭示其在ASD中的功能异质性，以及这些异质性如何与临床症状和发病年龄相关联。研究数据来源于公开的ABIDE/ABIDEII数据集，共包括507名男性儿童（225名ASD患者，282名典型对照组）。研究结果表明，海马体的不同亚区在功能连接上表现出显著差异，并与ASD的临床特征存在特定关联。

研究首先将海马体划分为前部（rostral）和后部（caudal）两个主要区域，进一步细分至左右两侧，形成四个亚区。通过比较这些亚区在ASD患者与典型对照组之间的静息态功能连接，研究者发现，左侧后部海马体、右侧前部海马体以及右侧后部海马体在功能连接模式上表现出显著差异。具体而言，ASD患者的右侧后部海马体与视觉、运动、顶叶以及小脑等广泛脑区的功能连接增强，这可能与ASD患者在空间感知、运动协调和感觉整合方面的障碍有关。而左侧后部海马体则显示出与视觉和小脑区域的异常连接，这可能反映了视觉处理和运动控制方面的功能异常。此外，右侧前部海马体与基底神经节、丘脑和前额叶皮层之间的连接增强，提示其可能在调节认知控制、动作规划和社会行为方面发挥作用。

研究还利用机器学习方法对海马体亚区的静息态功能连接特征进行分类分析，以评估其在区分ASD患者与典型对照组中的潜在价值。结果表明，单独使用海马体亚区的功能连接特征进行分类的准确率较低，仅在0.536至0.560之间，AUC值也处于相近水平（0.511至0.547）。其中，右侧后部海马体表现出最高的F1-score（0.642），而左侧后部海马体的AUC值最高（0.547）。将多个亚区的功能连接特征进行融合后，虽然整体的敏感性有所提升（0.745），但AUC值仍较低（0.540），说明海马体的功能连接特征在区分ASD与对照组方面仍存在局限。此外，线性支持向量机和逻辑回归模型的分类性能不如随机森林模型，但它们的结果与随机森林模型一致，进一步支持了海马体亚区在ASD分类中的作用。

在临床特征方面，研究者发现海马体亚区的功能连接与ASD的核心症状密切相关。例如，社会意识（social awareness）得分与右侧后部海马体与右侧梭状回、中颞叶和下颞叶之间的功能连接强度呈正相关。这些区域被认为是面部识别和社会信息处理的关键节点，因此，增强的连接可能意味着在社会信息处理方面具有更高的效率，从而支持了社会意识的提升。另一方面，重复行为（repetitive behaviors）则与海马体前部和后部亚区的特定连接模式相关。例如，强迫性行为（compulsive behaviors）与右侧前部海马体与小脑和梭状回之间的连接增强有关，这可能与习惯形成和程序性记忆相关联。而限制性行为（restricted behaviors）和自伤行为（self-injurious behaviors）则与右侧后部海马体与前额叶皮层及感觉运动皮层之间的连接减弱相关，这可能反映了行为灵活性和动作感知调节能力的下降。

此外，研究还发现海马体亚区的功能连接与ASD的发病年龄存在显著的正相关关系。这一发现支持了“神经补偿假说”（neural compensation hypothesis），即海马体通过与广泛脑区的协调活动，可能部分抵消早期神经发育异常的影响。例如，左侧前部海马体与前额叶、运动相关区域以及岛叶、前扣带回和杏仁核之间的连接增强，这些区域负责高级认知控制、情绪调节和感觉运动整合，因此可能有助于延迟ASD症状的出现。相比之下，右侧前部海马体的连接模式更为广泛，涉及视觉区域和皮层下结构，这可能意味着其在整合视觉信息与情绪记忆方面具有更关键的作用。对于后部海马体，研究发现其左右两侧在连接模式上存在差异。左侧后部海马体主要与右侧额下回、双侧补充运动区、嗅觉皮层和岛叶等区域相关，而右侧后部海马体则与前额叶、感觉运动、视觉、顶叶和颞叶等区域显示出更广泛的正相关。这种跨模态整合可能为ASD患者提供了更强的适应性学习能力，从而延缓核心症状的表现。

研究还指出，海马体的功能异质性可能对ASD的临床表型和发育轨迹产生重要影响。前部海马体主要参与情感调节和高阶认知功能，而后部海马体则更倾向于支持视觉空间处理和感觉运动整合。这种前部-后部的功能分化可能解释了ASD患者在不同认知和行为方面的表现差异。例如，前部海马体的功能异常可能导致情绪调节和行为灵活性的下降，而后部海马体的功能异常则可能影响空间感知和运动协调能力。因此，针对不同海马体亚区的功能特点，制定个性化的干预策略可能对改善ASD患者的症状具有重要意义。

研究的局限性在于仅包括男性儿童样本，这可能限制了研究结果在女性ASD患者中的普适性。此外，虽然研究采用了多模态分析方法，包括静息态功能连接和临床评估，但仍需进一步结合其他神经影像学技术（如结构磁共振成像、扩散张量成像等）以全面评估海马体的功能和结构变化。同时，研究也提到，使用基于感兴趣区域（ROI）的分析方法可能在一定程度上受到先验假设的影响，因此未来的研究可以结合全脑分析，以提高结果的客观性和全面性。此外，纵向研究设计可能有助于揭示海马体功能连接随时间的变化趋势，从而更深入地理解ASD的神经发育过程。

总的来说，本研究通过分析海马体亚区的静息态功能连接，揭示了其在ASD中的功能异质性，并进一步探讨了这些异质性如何与核心症状和发病年龄相关联。研究结果不仅为理解ASD的神经机制提供了新的视角，也为未来的临床干预和治疗策略提供了理论依据。然而，由于研究样本的局限性和方法学的挑战，未来的研究仍需在更大、更多样化的样本中进行验证，并结合多模态数据以获得更全面的结论。