利用机器学习、对接技术和分子动力学相结合的方法，对MMP-13抑制剂进行计算设计

　　基质金属蛋白酶-13（MMP-13）抑制剂通过整合QSAR建模、机器学习、虚拟筛选、分子对接和分子动力学模拟，揭示了结构-活性关系及关键结合残基（Thr245、Ala186等），筛选出三个高亲和力候选化合物，并验证了其结构稳定性和作用机制。

　　

摘要

基质金属蛋白酶-13（MMP-13）是一种依赖锌的内肽酶，参与细胞外基质的降解和炎症过程，从而导致多种疾病的进展。本研究采用了一种综合计算方法，包括定量结构-活性关系（QSAR）建模、机器学习（ML）、支架分析、对接以及分子动力学（MD）模拟，来研究MMP-13抑制剂的结构-活性关系和结合机制。利用来自ChEMBL的1,741种独特化合物的数据集，基于PubChem指纹特征开发了预测性QSAR模型。在八个回归模型中，LGBM、SVR和RF表现出优异的预测性能，其中LGBM具有最佳的泛化能力（测试RMSE = 0.825，R2 = 0.646，Q2 = 0.628）。同样，LGBM和SVM分类器在测试数据上也展示了高准确率（0.802）和较高的匹配系数（MCC = 0.589）。对接分析确定了三个候选抑制剂（ChEMBL1770157、ChEMBL425020和ChEMBL5182668），它们的结合亲和力分别为?10.98、?10.93和?10.80 kcal/mol。研究发现的相互作用热点，特别是Thr245、Ala186、Leu185、Val219以及多功能残基His222，是提高结合亲和力的关键靶点。随后的200纳秒MD模拟证实了这些候选抑制剂在MMP-13活性位点内的结构稳定性和有利的结合动力学特性。支架分析显示，含有磺酰胺基团和羧基的极性官能团占主导地位，这些官能团对药物的溶解性和与靶标的结合非常重要。这些发现强调了理化和结构特性在MMP-13抑制剂设计中的重要性，并支持了针对MMP-13在多种病理背景下的治疗潜力。

图形摘要