综述：肺动脉高压中炎症的消退，性别的影响——IUPHAR免疫药理学委员会综述

　　本综述深入探讨了肺动脉高压（PAH）中炎症消退机制及其性别差异，系统梳理了促消退介质（SPMs）及其受体（如FPR2、ChemR23）在PAH病理中的作用，强调了靶向炎症消退通路（如RvE1、MaR1）的治疗潜力，为开发新型PAH疗法提供了免疫药理学视角。

　　

1 肺动脉高压（PAH）

肺动脉高压（PAH）是一种以静息状态下平均肺动脉压（mPAP）>20 mmHg为特征的致命性疾病，属于第五类肺动脉高压亚型。其病理核心是肺血管重塑，包括血管壁增厚、管腔狭窄、丛状病变形成及右心室（RV）肥厚进而衰竭。炎症在PAH中扮演关键角色：患者肺部存在大量免疫细胞（如巨噬细胞、中性粒细胞、T细胞），血清中炎症因子（如TNFα、IL-1β、IL-6、IL-8）水平显著升高，且与预后不良相关。全球PAH发病率约为每年6例/百万人，患病率48–55例/百万人，其中女性患者占比达55–81%，但男性患者预后更差。生存率方面，近年数据显示1年、3年和5年生存率分别约为90%、74%和57%，较四十年前虽有改善，但仍不理想。

2 PAH靶向治疗现状与药物研发

现有PAH治疗药物主要为血管扩张剂，包括钙通道阻滞剂、内皮素受体拮抗剂（ERA）、PDE-5抑制剂、可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂和前列腺素类似物。近年获批的首创新药sotatercept（激活素受体IIA-Fc融合蛋白）通过抑制TGFβ超家族信号减轻血管增殖和炎症，在III期临床试验中显著改善6分钟步行距离（6MWD）、肺血管阻力（PVR）和NT-proBNP水平。其他在研药物包括酪氨酸激酶抑制剂（如imatinib、seralutinib）、抗IL-6受体抗体（如tocilizumab）及雌激素信号调节剂（如anastrozole、fulvestrant），但部分因疗效不足或副作用终止研发。值得注意的是，性别影响治疗反应：女性对ERA反应更佳，而男性对PDE-5抑制剂改善更显著，提示个性化治疗需考虑性别因素。

3 PAH病理生理中的性别差异

性激素（雌激素、雄激素）是PAH性别差异的核心。女性患者虽发病率高，但右心室功能保存更好、生存期更长；男性则易出现严重RV纤维化及功能障碍。雌激素（E2）在动物模型中显示双重作用：一方面通过促进一氧化氮介导的血管舒张、抑制肺动脉平滑肌细胞（PASMC）增殖发挥保护作用；另一方面其代谢物16α-羟基雌酮（16α-OHE1）可驱动血管重塑。雄激素（如睾酮）水平在PAH患者中降低，低脱氢表雄酮硫酸盐（DHEA-S）与不良预后相关。此外，雌激素通过上调annexin A1等促消退介质表达，增强炎症分辨率，这可能部分解释女性患者的生存优势。

4 炎症及其消退：PAH新疗法的机遇

慢性炎症是PAH的标志，但现有疗法未直接靶向炎症通路。炎症消退是主动过程，由 specialized pro-resolving mediators（SPMs）如脂氧素（LX）、消退素（RvD/RvE）、保护素（PD）和maresin（MaR）介导，它们通过GPCRs（如FPR2、ChemR23、GPR32）调控白细胞凋亡、efferocytosis和组织稳态。PAH患者和动物模型中SPMs（如MaR1、RvE1）及其受体表达下调，而补充外源性SPMs或受体激动剂（如化合物17b）在SuHx和MCT模型中可减轻RVSP、RV肥厚、血管重塑和炎症细胞浸润，并抑制PASMC增殖。性激素调节SPMs生成：雌激素增强annexin A1/FPR2通路，促进中性粒细胞凋亡，从而加速炎症消退。这为开发促消退疗法提供了理论基础。

5 结论

PAH仍是一种无治愈手段的致命性疾病，当前疗法主要改善血流动力学但对右心室保护有限。性别差异深刻影响PAH发病率、病理表现及治疗反应，其中性激素通过调节炎症和消退通路发挥关键作用。靶向促消退介质（如SPMs）及其受体可能成为新型治疗策略，通过恢复炎症-消退平衡改善血管和心脏重构。未来需深化性别特异性机制研究，推动精准医疗在PAH中的应用。