晚期实体瘤患者中TROP2靶向抗体药物偶联物Datopotamab Deruxtecan（Dato-DXd）的人群药代动力学分析

《CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology》：Population Pharmacokinetic Analysis of Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd), a TROP2-Directed Antibody-Drug Conjugate, in Patients With Advanced Solid Tumors

　　本研究通过三个临床研究（TP01、TL05、TL01）数据，建立了Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）及其活性代谢物DXd的群体药代动力学模型。模型显示Dato-DXd经线性（CLlin）和非线性（CLnonlin）清除途径消除，且清除率与体重（0.75次方）、年龄、白蛋白等因素相关。剂量递增显示积累比（Rac）在1-1.54之间，支持按体重给药策略（6mg/kg Q3W）。DXd模型显示其清除率与肝功能指标（AST、总胆红素）相关。最终模型验证了按体重给药的合理性，无需剂量调整，并支持多肿瘤类型临床研究。

　　本文探讨了针对一种名为Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）的抗体药物偶联物（ADC）及其释放的药物载荷DXd的药代动力学（PK）模型建立。Dato-DXd是一种靶向TROP2抗原的ADC，被批准用于治疗接受过内分泌治疗和化疗的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者。该药物在临床试验中展现出良好的抗肿瘤活性和可管理的安全性。为了进一步了解Dato-DXd和DXd在晚期实体瘤患者中的药代动力学行为，研究团队整合了来自三项临床试验的数据，构建了针对这两种药物的群体药代动力学模型。通过分析这些模型，研究确定了影响药代动力学参数和暴露水平的主要协变量，并支持了基于体重的剂量方案。

Dato-DXd的药代动力学模型采用了双室结构，并考虑了线性和非线性清除两种机制。研究发现，当剂量大于等于4?mg/kg时，线性清除成为主要的消除途径；而在较低剂量下，非线性清除对于准确描述药物浓度具有重要意义。模型中还引入了体重作为协变量，通过固定的全计量学指数0.75（实际估计值为0.80）来影响清除率，并对分布容积进行了估计。体重被证明是影响Dato-DXd和DXd暴露的最关键因素。对于DXd，模型采用了一室结构，且其清除过程为线性。DXd的释放速率与Dato-DXd的总消除速率（线性与非线性之和）一致，并在不同治疗周期中表现出时间依赖性，这与之前对其他ADC药物的研究结果相符。

研究中对多种协变量进行了分析，包括年龄、性别、血清白蛋白、肿瘤大小以及不同地区的地理分布。这些协变量对药物清除率和分布容积产生了显著影响。例如，年龄和血清白蛋白的增加与清除率的降低相关，而女性患者相较于男性患者的暴露水平更高。同时，体重对药物清除率和分布容积具有显著影响，而不同地区可能因环境、种族等因素对药代动力学产生差异。然而，这些因素对总体暴露的影响程度均未超出预设的80%–125%范围，因此，无需根据这些协变量调整剂量。此外，研究还发现，抗药物抗体（ADA）对药物清除率的影响较小，未被纳入最终模型中。

在模拟体重相关剂量方案时，研究团队发现，对于体重超过90?kg的患者，采用540?mg的固定剂量，其Dato-DXd和DXd的暴露水平与体重小于90?kg的患者接受6?mg/kg剂量时的暴露水平相近。这表明基于体重的剂量方案在临床实践中具有良好的适用性。研究还对体重上限为80?kg的剂量方案进行了评估，结果显示，尽管在某些情况下Dato-DXd的暴露水平较低，但DXd的暴露水平相对较高，这可能与体重对药物释放和分布的影响有关。

研究还通过可视化预测检查（VPC）和森林图对模型的适用性和准确性进行了验证。结果表明，模型能够有效地描述药物浓度随时间的变化趋势，并且对个体患者的表现具有良好的预测能力。模型的参数估计精度较高，相对标准误差（RSE）均低于21%，表明模型参数具有良好的稳定性。同时，模型在不同的剂量水平和患者体重范围内表现良好，说明其适用于广泛的临床应用。

此外，研究团队对药物代谢和清除机制进行了深入探讨。DXd的清除过程主要通过肝脏代谢，且在低剂量时表现出非线性特征，这与ADC药物的一般代谢特征相符。研究还发现，DXd的清除率与体重和血清白蛋白呈正相关，而与天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和总胆红素呈负相关。这表明这些生物标志物可能对药物暴露产生影响，但其变化范围仍控制在预设的80%–125%内，因此，它们不会对剂量调整构成重大障碍。

在讨论部分，研究指出，尽管肾功能和肝功能可能对药物代谢产生一定影响，但它们并未被识别为显著的协变量。这表明Dato-DXd和DXd的暴露水平在大多数情况下不受这些器官功能的影响。然而，研究也提到，对于中度肝功能不全的患者，DXd的暴露水平可能略有升高，这可能与肝胆途径的排泄有关。因此，需要进一步收集相关数据以确认是否需要对这类患者进行剂量调整。

最终，研究团队基于所建立的群体药代动力学模型，对Dato-DXd的剂量策略进行了验证。研究支持了基于体重的剂量方案，并认为当前剂量策略无需根据所评估的协变量进行调整。此外，模型还用于后续的暴露-反应分析，以进一步评估Dato-DXd在不同疾病状态、患者群体和联合治疗方案下的疗效与安全性。

研究结果不仅为Dato-DXd的临床应用提供了科学依据，也为未来ADC药物的开发和研究提供了重要的参考。通过建立这种半机制性的群体药代动力学模型，研究人员能够更全面地理解药物在体内的行为，并为优化剂量方案和提高治疗效果提供了支持。同时，研究还强调了在药物开发过程中，协变量分析的重要性，以及如何通过模型预测来优化临床试验设计和药物使用策略。这些发现将有助于提高ADC药物在实际应用中的精准性和安全性，从而改善患者的治疗体验和临床结局。