Talquetamab在复发性/难治性多发性骨髓瘤患者中的MONUMENTAL-1研究：细胞因子释放综合征的特征与管理

《Cancer Medicine》：Characterization and Management of Cytokine Release Syndrome From the MonumenTAL-1 Study of Talquetamab in Patients With Relapsed/Refractory Multiple Myeloma

　　细胞因子释放综合征（CRS）是T细胞重定向疗法（TCRT）的常见不良反应， talquetamab作为GPRC5D×CD3双特异性抗体，在复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）中显示高反应率。本研究分析talquetamab不同剂量方案（每周/每两周）及既往TCRT暴露患者的CRS特征，显示CRS发生率约75%，多为低级别（1-2级），严重事件罕见。托珠单抗用于首次CRS治疗可降低后续复发风险（16%-24% vs 44%-59%）。免疫标志物如IL-2R、CD25+ T细胞与CRS严重程度相关，但基线特征（如年龄、疾病分期）与CRS无显著关联。结论：talquetamab的CRS管理策略与teclistamab等BCMA靶向TCRT相似，需加强剂量递增期及首次给药后的监测，托珠单抗可作为CRS的二线治疗选择。

　　在当前的医学研究中，T细胞重定向疗法（TCRT）已成为治疗多发性骨髓瘤（MM）的重要手段之一。这类疗法通过激活T细胞并引导其攻击癌细胞，显示出显著的临床疗效。然而，其副作用之一——细胞因子释放综合征（CRS）——也引发了临床实践中的关注。CRS是一种由过度免疫激活引起的全身性反应，通常表现为发热、呼吸急促、头痛、心动过速、低血压、皮疹、缺氧以及多器官功能障碍等。在使用TCRT治疗的患者中，CRS的发生率较高，这使得如何有效管理CRS成为研究的重点。本文探讨了使用talquetamab治疗的患者中CRS的发生情况，并分析了其与疗效的关系，以及治疗策略对CRS的影响。

talquetamab是一种针对GPRC5D和CD3的双特异性抗体（bsAb），是首个被批准用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的GPRC5D靶向药物。在MonumenTAL-1临床试验中，talquetamab以0.4 mg/kg每周（QW）和0.8 mg/kg每两周（Q2W）的剂量方案显示了良好的耐受性，其中CRS是常见的不良事件，发生率在75%至79%之间。在这一背景下，研究人员对不同剂量方案下的CRS发生情况进行了深入分析，并探讨了使用tocilizumab等支持性治疗对CRS复发率的影响。

研究显示，在接受talquetamab治疗的患者中，大多数CRS事件发生在逐步增加剂量（step-up）阶段和首次完整剂量（C1D1）期间，且大多数为轻度或中度（1-2级），重度（3级）事件较为罕见。在QW剂量方案下，79%的患者出现了CRS，而在Q2W剂量方案下，这一比例为74.5%。值得注意的是，大约三分之一的患者经历了多次CRS事件，这表明CRS可能在某些情况下反复出现。然而，如果患者在首次CRS事件中使用了tocilizumab进行治疗，其后续发生CRS的概率明显降低。这一发现为临床管理提供了重要参考，即在首次出现CRS时及时使用tocilizumab可以有效减少其复发的风险。

在管理策略方面，患者在接受talquetamab治疗前需要进行预处理，包括使用糖皮质激素、抗组胺药和退热药，以减少CRS的发生风险。治疗期间，患者需住院观察至少48小时，并密切监测任何可能的反应。在首次出现CRS时，大多数患者仅需一次tocilizumab治疗，而无需同时使用糖皮质激素。然而，部分患者需要结合其他支持措施，如氧气支持、血管活性药物等，以缓解症状。此外，研究还发现，在接受过其他TCRT的患者中，使用tocilizumab的比例更高，这可能与CRS的严重程度有关。

值得注意的是，CRS的严重程度和复发情况与患者的基础特征（如性别、种族、疾病分期、外周血淋巴细胞计数等）之间没有显著关联。然而，某些免疫标志物如IL-2R、IL-6、IFNα、IFNγ、CD8+ T细胞、Tregs（调节性T细胞）等与CRS的发生和严重程度存在一定的趋势性相关。例如，CRS发生前的IL-2R表达水平较高，而治疗期间IL-6的诱导水平也与CRS的严重程度相关。这些发现为未来识别CRS的预测标志物提供了方向，有助于个性化治疗策略的制定。

在疗效方面，研究发现CRS的发生并未显著影响整体反应率（ORR）。在QW和Q2W剂量方案中，有CRS事件的患者与无CRS事件的患者之间的ORR存在一定的数值差异，但95%置信区间（CI）重叠，说明这种差异并不具有统计学意义。此外，CRS事件后的无进展生存期（PFS）也未受到明显影响，但需要指出的是，研究数据尚不成熟，无法得出确切结论。在使用tocilizumab治疗的患者中，PFS似乎略高于未使用该药物的患者，这可能与治疗反应的持续性有关，但需要更多研究数据来验证这一趋势。

研究还探讨了在长期停药后重新开始talquetamab治疗的情况。结果显示，在间隔时间较短（≤63天）的情况下，CRS的发生率较低，而在间隔时间较长时，重新开始治疗可能需要重新进行逐步增加剂量的方案。此外，对于重新开始治疗的患者，使用tocilizumab的患者出现CRS的概率也较低，这表明在CRS管理中，提前使用tocilizumab可能有助于降低风险。

从整体来看，talquetamab引发的CRS模式与已知的其他TCRT（如teclistamab）相似，这为临床实践提供了统一的管理框架。研究人员建议在使用talquetamab时，应采取早期监测和及时干预的策略，以确保患者的安全。此外，研究还指出，尽管CRS管理策略在不同剂量方案之间存在一定的差异，但核心原则是一致的，即通过逐步剂量方案和必要的支持性治疗，控制CRS的发生和发展。

在讨论部分，研究还提到，对于接受过其他TCRT的患者，talquetamab引发的CRS模式与未接受过TCRT的患者相似，这表明即使存在一定的免疫耐受性，talquetamab仍可能引发CRS。因此，无论患者是否有TCRT的既往治疗经历，都应保持警惕，并在治疗过程中密切监测。此外，研究还强调了管理CRS的重要性，尤其是在逐步剂量阶段和首次完整剂量后，因为这些时期是CRS最常发生的时间点。

研究的局限性包括样本量较小、随访时间较短以及非白人患者的比例较低。这些因素可能影响研究结果的普遍适用性。然而，与MajesTEC-1等其他研究相比，这些数据支持了CRS管理策略的通用性，即通过早期干预和监测，可以有效管理talquetamab引发的CRS。此外，研究还提到，尽管tocilizumab在管理CRS方面显示出一定的效果，但需要更多的随机对照试验来验证其对疗效的影响。

总之，talquetamab在治疗RRMM方面显示出良好的疗效，但其引发的CRS管理仍需引起重视。通过逐步剂量方案、支持性治疗和密切监测，可以有效减少CRS的发生和严重程度，从而提高患者的安全性和治疗依从性。未来的研究应进一步探索CRS的预测标志物，以实现更精准的个体化治疗。此外，随着更多患者的纳入和更长的随访时间，这些数据将为talquetamab的临床应用提供更全面的指导。