接受Enfortumab Vedotin治疗的晚期尿路上皮癌患者的治疗相关不良事件及其相关结局：UNITE研究分析

《Cancer Medicine》：Treatment-Related Adverse Events and Associated Outcomes in Patients With Advanced Urothelial Carcinoma Treated With Enfortumab Vedotin: Analysis of the UNITE Study

　　EV单药治疗高级尿路上皮癌（aUC）的毒性和疗效。多中心回顾性研究纳入485例aUC患者，发现76.5%出现治疗相关不良反应（TRAE），其中神经毒性（36.3%）和皮肤毒性（26.6%）最常见，导致56.7%需调整治疗方案。ORR在神经毒性组（63.6%）和皮肤毒性组（55.8%）显著高于对照组，但仅神经毒性独立改善总生存期（HR 0.66）。研究排除了联合用药患者，采用时间依赖Cox模型控制治疗时长和基线因素。

　　近年来，针对晚期尿路上皮癌（aUC）的治疗选择日益丰富，其中Enfortumab vedotin-ejfv（EV）作为一种抗体药物偶联物（ADC），已被批准用于治疗该疾病。然而，关于EV在真实世界中的安全性和疗效的预测性生物标志物仍缺乏充分的验证。尽管回顾性研究提示EV相关的皮肤毒性可能与较高的客观缓解率（ORR）有关，但其对生存的影响仍不明确。本研究旨在评估EV单药治疗的安全性，并探讨皮肤和神经毒性对疗效结果的影响，涉及多中心的真实世界患者群体。

EV作为一种ADC，其核心结构包括一个全人源化IgG抗体，该抗体针对Nectin-4细胞黏附分子，通过可切割的蛋白酶连接子与微管抑制剂monomethyl auristatin E（MMAE）结合。EV的加速批准源于2019年的一项II期单臂试验EV-201，随后在2021年通过正面的随机III期试验EV-301获得完全批准。EV-301试验中，EV与单药化疗（如多西他赛、紫杉醇或欧洲的vinflunine）相比，显著延长了总生存期（OS），分别为12.9个月和9.0个月。这一发现促使EV成为aUC治疗中的重要药物之一。

尽管EV在临床试验中展现出良好的疗效，但其安全性问题仍然值得关注。EV在临床使用中与严重的皮肤反应有关，包括Stevens-Johnson综合征（SJS）和中毒性表皮松解症（TEN），这些反应可能危及生命，因此FDA对其发布了黑框警告。在EV-301试验中，64%的患者因不良反应导致治疗中断，34%需要减量，15%因不良反应停药。最常见的不良反应包括周围神经病变、皮肤毒性以及疲劳，这些不良反应通常会导致治疗调整，如剂量减少或治疗中断。

本研究覆盖了美国16个医疗中心，共纳入485名接受EV单药治疗的aUC患者。结果显示，EV相关的不良反应（TRAEs）在真实世界中的发生率与临床试验数据存在差异。在所有患者中，77%出现了任何级别的TRAEs，其中周围神经病变（36%）和皮肤毒性（27%）是最常见的不良反应。此外，57%的患者因不良反应需要调整治疗方案，21%的患者因不良反应停药，其中周围神经病变和疲劳是最常见的原因。这一发现表明，尽管EV在临床试验中表现出良好的疗效，但在真实世界中，其不良反应的发生率和管理方式可能有所不同。

在本研究中，我们还探讨了皮肤毒性与神经毒性的发生是否会影响疗效。结果显示，皮肤毒性与更高的ORR相关（56% vs. 42%），但并未与无进展生存期（PFS）或总生存期（OS）的改善相关。相比之下，神经毒性与OS的改善具有独立关联，其风险比（HR）为0.66，95%置信区间（CI）为0.50–0.87，显著优于无神经毒性的患者。这一结果表明，神经毒性可能与EV的疗效和生存益处相关，但皮肤毒性可能并不直接反映患者的预后。

进一步的分析显示，EV相关的不良反应在不同治疗线中表现出一定的规律性。在第二至第四线治疗中，任何级别TRAEs的发生率保持稳定，但在第一线治疗中，TRAEs的发生率较高（95.6%），这一现象可能与第一线治疗患者群体相对较小有关。此外，TRAEs的发生与患者接受的治疗方案密切相关。大多数患者在EV治疗前曾接受过铂类化疗和免疫检查点抑制剂（ICI）治疗，这可能影响不良反应的发生频率和严重程度。例如，与接受ICI治疗的患者相比，接受铂类化疗的患者在EV治疗中出现更严重的皮肤不良反应，但这一差异可能不具有统计学意义。

研究还探讨了TRAEs与患者预后之间的关系。例如，EV相关的神经毒性可能与更长的生存期相关，这可能是由于其对肿瘤细胞的直接作用或对免疫系统的调节作用。然而，皮肤毒性与生存期之间的关系并不显著，这可能与不良反应的类型、严重程度以及患者个体差异有关。值得注意的是，有8名患者因EV相关的不良反应死亡，其中包括两例中性粒细胞减少相关的败血症、两例与中性粒细胞减少无关的败血症，以及一例SJS、一例急性肾损伤和一例脑病。

此外，研究还探讨了EV不良反应的管理方式。在真实世界中，由于医生和患者对不良反应的识别和管理经验可能有限，TRAEs的报告率可能低于临床试验。因此，本研究强调了在EV治疗过程中对不良反应进行积极监测和管理的重要性。例如，对于皮肤毒性，尽管其发生率较低，但其严重程度较高，可能需要更加谨慎的处理。而神经毒性则更常见，且可能对患者的生活质量产生较大影响，因此其管理策略可能需要进一步优化。

在疗效方面，本研究发现，EV相关不良反应的发生可能与疗效之间存在一定的联系。例如，皮肤毒性与更高的ORR相关，但这一关联可能并未转化为生存益处。而神经毒性则与OS的改善相关，这可能意味着神经毒性是EV疗效的潜在标志物。因此，未来的研究应进一步探讨这些不良反应与疗效之间的潜在机制，并评估其作为生物标志物的临床价值。

此外，研究还强调了真实世界数据在药物评估中的重要性。由于临床试验通常排除了一些具有特定基础疾病或不良反应的患者，因此真实世界数据能够更全面地反映药物的疗效和安全性。然而，真实世界研究也存在一定的局限性，例如数据的缺失、回忆偏差以及选择偏差等。因此，在解读结果时需要谨慎，并结合临床试验数据进行综合分析。

总体而言，EV在真实世界中的安全性与临床试验数据基本一致，未发现新的不良反应信号。其不良反应的管理主要集中在神经病变、皮肤毒性以及疲劳等常见不良反应上。尽管皮肤毒性与更高的ORR相关，但并未对生存产生显著影响，而神经毒性则显示出与生存改善的独立关联。这些发现可能为EV的个体化治疗提供一定的参考，例如在治疗前评估患者的神经状态或皮肤状况，以预测其对EV的反应和不良反应的发生。同时，也提示了未来研究的方向，包括探索EV相关的生物标志物、优化不良反应的管理策略，以及评估其在不同患者群体中的疗效和安全性。