精神分裂症中的前额叶-丘脑连接减弱：从猴子到人类的关键通路研究及其对症状相关功能的影响

《Psychiatry and Clinical Neurosciences Reports》：Prefronto-thalamic hypoconnectivity in schizophrenia: Monkey to human translation of critical pathways for symptom-related functions

　　神经递质调控技术在非人灵长类（NHP）中揭示了前额叶皮层（DLPFC）至中脑腹外侧后核（MDl）通路对工作记忆（WM）的关键作用，该研究首次验证了精神分裂症（SCZ）患者中DLPFC-MDl通路的功能连接特异性降低，而其他精神疾病（ASD、MDD）未发现此类异常。通过整合多站点MRI数据集并校正测量偏差，研究证实SCZ特有的DLPFC-MDl低连接与既往NHP的因果研究结果一致，为跨物种疾病机制研究提供了新范式。

　　本研究聚焦于精神疾病中与特定脑区连接模式相关的病理机制，旨在探索非人灵长类动物（NHPs）中通过基因调控技术识别出的因果性神经回路功能是否可以推广到人类患者。研究特别关注了精神分裂症（SCZ）中一种关键的神经连接异常——背外侧前额叶皮层（DLPFC）与中脑背侧丘脑核（MDl）之间的功能连接减弱。这一发现来源于对NHPs中相关回路的基因调控实验，而该回路与工作记忆（working memory, WM）功能密切相关。本研究通过分析大规模的人类功能性磁共振成像（fMRI）数据集，探讨这种特定的连接异常是否在人类SCZ患者中同样存在，并与其他精神疾病如重度抑郁症（MDD）和自闭症谱系障碍（ASD）进行对比，以评估其是否具有特异性。

在方法上，研究团队利用了日本战略脑科学研究计划（SRPBS）提供的多中心、多疾病的公开fMRI数据集，该数据集包含来自11个研究站点的1410名参与者，包括91名SCZ患者、511名健康对照（HCs）、133名MDD患者和120名ASD患者。研究重点在于通过标准化的预处理流程，排除因头部运动过强导致的数据质量不佳样本，最终形成了一个包含855名参与者的本地数据集。在预处理过程中，研究团队采用CONN Toolbox和SPM12工具，对功能性数据进行了头动校正、空间归一化以及噪声去除处理，以确保结果的可靠性和一致性。此外，研究还利用了“旅行者”数据集，其中九名健康受试者在多个研究站点接受相同的扫描协议，从而为跨站点数据的对比分析提供了重要参考。

为了进一步减少测量偏差，研究团队采用了“谐波化”策略，即通过统计模型调整不同扫描站点间可能存在的系统性差异。这种方法有助于提高不同数据集之间的可比性，确保研究结果不仅反映个体差异，也能够揭示群体层面的模式。通过这一过程，研究团队对DLPFC与MDl之间的功能连接进行了校正，确保其分析结果能够准确反映疾病相关的异常连接。研究结果表明，SCZ患者的DLPFC–MDl功能连接显著低于健康对照组，而在ASD和MDD患者中并未观察到类似的连接减弱现象。这表明该连接异常可能是SCZ特异性的，而不是普遍存在于其他精神疾病中。此外，研究还发现，DLPFC与MDl之间的连接减弱并不影响其他相邻的丘脑核团，例如前丘脑皮质核（PuA）、侧后丘脑核（LP）和腹外侧后丘脑核（VLp）等，进一步支持了该异常具有局部性，可能局限于特定的神经连接模式。

在进一步的分析中，研究团队还探讨了DLPFC–MDl连接与SCZ患者的认知表现之间的关系。他们使用了简化的认知评估工具，如语言记忆测试和工作记忆子测试（数字序列任务），来评估SCZ患者的认知功能。尽管SCZ患者在这些测试中表现出明显的记忆能力下降，但DLPFC–MDl连接的强度与个体的记忆表现之间并未发现显著的正相关。这一结果可能与多个因素有关，包括疾病的异质性、样本量不足以及测试任务的差异。例如，NHP研究中对工作记忆的评估主要基于空间任务，而人类研究中使用的测试可能包含更多语言或混合成分，这可能导致了脑连接与行为表现之间的不一致。此外，SCZ患者在静息状态下表现出的功能连接变化可能并不完全反映其在任务状态下的神经活动模式，因此需要更多的研究来探讨任务状态下的功能连接是否与认知功能障碍相关。

研究还探讨了抗精神病药物剂量对DLPFC–MDl连接的影响。在SCZ患者中，氯丙嗪等药物的使用可能对脑功能产生一定的调节作用，但研究并未发现药物剂量与DLPFC–MDl连接之间存在显著相关性。这表明，即使在药物治疗背景下，该连接的异常可能仍然与疾病本身密切相关，而非药物干预的结果。这一发现进一步支持了DLPFC–MDl连接在SCZ中的潜在病理意义，为理解其在疾病发生中的作用提供了新的视角。

本研究的意义在于，它为将NHP中通过基因调控获得的因果性神经连接信息转化为人类临床研究提供了重要的方法论支持。通过与人类数据的对比，研究不仅验证了DLPFC–MDl连接在SCZ中的异常，还揭示了这种异常的特异性。这种特异性意味着，DLPFC–MDl连接的改变可能是SCZ的一个独特生物标志物，而非其他精神疾病所共有的特征。这为未来的临床研究提供了新的方向，即通过识别特定的神经连接模式，更精准地定位疾病的病理机制，并为个性化治疗策略的制定提供依据。

此外，研究还强调了神经影像学中解剖学分区的重要性。在传统的神经影像学研究中，丘脑常被作为一个整体或粗略划分的区域进行分析，而忽略了其内部结构的复杂性。然而，本研究通过结合NHP中的基因调控数据，识别出MDl这一特定的丘脑亚区，并在人类数据中找到其对应的区域（BA46）。这种细粒度的解剖学分区方法不仅提高了研究的精确性，也为未来更精细的功能连接分析奠定了基础。研究指出，如果能够采用更高分辨率的成像技术，如扩散加权成像（DWI）或超高分辨率MRI，那么对丘脑亚区的定义和功能连接的评估将更加准确，从而提升研究的临床适用性。

从方法学角度来看，本研究采用了一种“NHP到人类”的研究策略，即通过在NHP中明确因果性神经连接的功能，再将其映射到人类大脑的相应区域，以评估其在疾病中的表现。这种方法不仅有助于揭示特定神经连接在疾病中的作用，也为理解更广泛的脑网络异常提供了思路。例如，尽管本研究关注的是DLPFC–MDl连接，但其他前额叶与丘脑之间的连接也可能在SCZ中发挥重要作用。因此，未来的研究可以进一步扩展，通过全脑分析方法，探索更多与疾病相关的连接模式，并构建更全面的脑网络模型。

在临床应用方面，本研究的结果具有重要的启示意义。首先，它为精神疾病的神经机制研究提供了新的证据，表明某些特定的脑区连接可能与疾病的核心症状密切相关。其次，研究结果强调了在精神疾病研究中，需要采用更精细的解剖学分区方法，以准确捕捉疾病相关的神经连接变化。这不仅有助于提高研究的科学性，也为未来的神经反馈治疗提供了潜在的目标。例如，如果能够通过调节DLPFC–MDl连接来改善工作记忆功能，那么这可能成为治疗SCZ的一个新方向。

最后，研究团队指出，尽管本研究取得了重要的进展，但仍存在一些局限性。例如，目前对MDl的解剖学划分主要依赖于标准分辨率的T1加权成像，这可能影响其在人类中的精确识别。因此，未来的研究可以考虑采用更高分辨率的成像技术，以提高对丘脑亚区的定义精度。此外，研究中使用的测试任务可能不够全面，未来可以引入更多空间性的工作记忆任务，以更好地评估功能连接与认知表现之间的关系。同时，研究团队也建议在更大规模的独立数据集中进行进一步验证，以确认DLPFC–MDl连接的异常是否具有普遍性，以及其在不同个体间的变异是否具有临床意义。

总体而言，本研究通过结合NHP中的因果性神经连接实验和人类的神经影像学数据，揭示了SCZ患者中DLPFC–MDl连接的异常，并支持了这一连接在工作记忆功能中的关键作用。这些发现不仅有助于理解精神疾病的神经机制，也为未来的神经调控治疗和精准医学研究提供了新的思路。通过将NHP中的研究成果应用于人类研究，研究团队为构建跨物种的神经连接模型和推动神经科学与临床医学的结合提供了重要的方法论基础。