更积极地启动抗病毒治疗有助于阻断HBV DNA和RNA在新生儿脐带血中的母婴传播

《Journal of Clinical Virology》：More aggressive initiation of antiviral treatment contributes to blocking mother-to-child transmission of HBV DNA&RNA in neonatal umbilical cord blood

　　母婴传播防控|慢性乙型肝炎|抗病毒治疗指征扩展|脐带血HBV标志物|HBeAg阳性预测

　　

刘慧敏|陈文婷|梁永杰|王静|冉丽健|李世莲|吴毅|何梓轩|匡雪梅|夏杰|姜莉|张旭青|毛青

中国重庆医科大学第三附属医院传染病科，重庆，401120

摘要

背景与目的

本研究旨在通过分析新生儿脐带血（UCB）样本中的乙型肝炎病毒（HBV）标志物，评估扩大抗病毒治疗适应症在预防母婴传播（MTCT）方面的效果。

方法

我们开展了一项真实世界研究，研究对象为2022年1月至2024年6月期间接受产前护理的30岁以上慢性乙型肝炎（CHB）孕妇。收集了妊娠24-28周时的母亲HBV标志物以及分娩时的血清生化参数。对于婴儿，分别在出生时和7-12个月大时检测其UCB和静脉血中的HBV标志物。使用逻辑回归分析来识别与UCB结果相关的母亲因素。

结果

共有171名CHB孕妇纳入研究。其中31.0%（53/171）在怀孕前已开始抗病毒治疗。妊娠24-28周时，87.8%（150/171）的HBV DNA水平<5.3 Log₁₀ IU/mL，56.1%（96/171）的乙型肝炎表面抗原（HBsAg）>3000 IU/mL，32.7%（56/171）为乙型肝炎e抗原（HBeAg）阳性。分娩时，HBeAg阴性母亲的中位年龄为33.4±3.1岁，而HBeAg阳性母亲的中位年龄为32.5±2.9岁（t=1.667，P=0.970）。171名婴儿中有36名（21.1%）HBsAg阳性，其中115名HBeAg阴性母亲的婴儿中有12名，56名HBeAg阳性母亲的婴儿中有24名（χ²=23.82，P<0.001）。41名婴儿（24.0%）HBeAg阳性，且所有这些婴儿的母亲均为HBeAg阳性。所有UCB样本中的HBV DNA和RNA均无法检测到，而乙型肝炎核心抗体（HBcAb）在所有样本中均存在。接收者操作特征曲线（ROC）分析显示，母亲的HBeAg水平（AUC=0.683，临界值=0.494 COI）和HBV DNA载量（AUC=0.645，临界值=0.311 Log₁₀ IU/mL）可作为预测UCB HBsAg阳性的指标。通过接种后血清学检测（PVST）确认，没有婴儿感染HBV。

结论

扩大抗病毒治疗适应症后，对30岁以上HBV DNA阳性的孕妇进行治疗，有效降低了婴儿UCB中的HBsAg、HBV DNA甚至HBV RNA水平。母亲的HBeAg状态与UCB中的HBsAg和HBeAg阳性显著相关。

引言

乙型肝炎病毒（HBV）感染仍然是全球主要的公共卫生挑战。如果不进行干预，大约30%-40%的慢性感染者在其一生中会发展为肝硬化或肝细胞癌[1]，[2]，每年导致约115万人死亡[3]。HBV在中国高度流行。Polaris Observatory合作组织估计，2022年中国HBV感染率为5.6%，相当于超过7900万人乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性[4]。然而，只有24%的慢性乙型肝炎（CHB）患者被诊断出来，每年仅有15%的患者接受抗病毒治疗[4]——远低于世界卫生组织（WHO）分别设定的90%和80%的目标[5]。证据表明，年龄超过30岁是疾病进展的独立风险因素[6]。因此，中国医学会发布了更新的《慢性乙型肝炎预防和治疗指南（2022年版）》（以下简称2022年指南），建议所有30岁及以上的CHB患者无论丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平如何都应接受抗病毒治疗（AVT）[7]，[8]，[9]。

WHO估计每年有120万新发CHB病例[10]，其中40%-50%为新发病例是由母婴传播（MTCT）引起的[11]。为了实现2030年消除肝炎的目标，预防HBV的母婴传播至关重要[12]。针对母亲的围产期抗病毒预防（PAP）结合婴儿的及时免疫预防已被证明在阻断HBV MTCT方面非常有效[13]，[14]，[15]。然而，一项研究表明，HBV病毒载量高的母亲中MTCT的发生率在8%到30%之间[16]。一项中国多中心研究显示，第一阶段的MTCT率为0.9%，第二至第三阶段的MTCT率为0.23%[17]，[18]，接近WHO将5岁以下儿童HBV感染率降至0.1%的目标[19]。尽管如此，在某些高风险情况下，如胎盘早剥，宫内感染仍然是一个不可忽视的风险。

现行指南建议在妊娠28周时，如果母亲HBV DNA≥5.3 Log₁₀ IU/mL（≥ 200,000 IU/mL），则继续治疗直至分娩以预防MTCT[20]。然而，实际上只有26%的HBV感染孕妇在中国接受了AVT[4]，真实的MTCT率可能高于公布的数字。由于2022年指南扩大了治疗适应症，因此迫切需要真实世界数据来评估其效果。因此，本研究通过分析30岁以上HBV DNA阳性的CHB母亲所生婴儿的脐带血（UCB）中的HBV生物标志物，来探讨AVT在预防垂直HBV传播方面的有效性。

研究部分

参与者

本研究招募了2022年1月至2024年6月期间在中国西南医院注册的孕妇。在最初的7,964名登记者中，我们根据以下标准排除了不符合条件的女性：1. 乙型肝炎感染血清学检测阴性（n=7,407）；2. 同时感染人类免疫缺陷病毒（HIV）、丙型肝炎病毒（HCV）、丁型肝炎病毒（HDV）、戊型肝炎病毒（HEV）或巨细胞病毒（CMV）（n=16）；3. 年龄<30岁（n=105）；4. 妊娠期高血压或胎膜早破（n=28）；5. 有...

母亲和婴儿的特征

共有171名CHB孕妇纳入研究。妊娠24-28周时，32.7%（56/171）为HBeAg阳性，67.5%（115/171）为HBeAg阴性。如表1所示，31.0%（53/171）的参与者在怀孕前已开始抗病毒治疗。HBeAg阳性组（56/56，51.8%）的比例显著高于HBeAg阴性组（24/115，20.9%）（χ²=16.83，P<0.001）。HBeAg阳性和阴性组在产次上没有显著差异

讨论

本研究招募了30岁以上的CHB孕妇，这些孕妇在怀孕前已开始AVT或在妊娠24-28周时HBV DNA可检测到，并根据2022年指南开始治疗。分娩时，21.1%（36/171）的婴儿U-HBsAg阳性，24.0%（41/171）的婴儿U-HBeAg阳性。然而，所有婴儿的HBV DNA均无法检测到。7-12个月时的PVST确认所有婴儿均无慢性HBV感染，因此MTCT率为...

结论

我们的研究表明，将抗病毒治疗扩展到30岁以上HBV DNA阳性的孕妇，可以有效降低婴儿UCB中的HBsAg、HBV DNA甚至HBV RNA水平，并实现0%的MTCT率。母亲的HBeAg滴度与UCB中的HBsAg和HBeAg阳性显著相关。因此，对于HBeAg阳性或HBV DNA阳性的CHB母亲，应强烈考虑进行抗病毒预防，这在该队列中已被证明是安全的。

数据共享声明

如需了解本研究的数据支持信息，可向通讯作者提出合理请求。

资助

本研究得到了陆军医科大学的支持（资助编号5175ZA383）。

伦理声明

本研究遵循了《赫尔辛基宣言》中描述的当地法规和伦理原则。研究获得了陆军医科大学西南医院伦理委员会的批准（批准编号（B）KY2024064）。所有参与者及其法定监护人已签署知情同意书。

作者贡献声明

夏杰：撰写、审稿与编辑、数据分析。匡雪梅：撰写、审稿与编辑、数据分析。何梓轩：撰写、审稿与编辑、数据分析。梁永杰：撰写、审稿与编辑、数据分析。毛青：撰写、审稿与编辑、监督、项目管理、资金获取、概念构思。陈文婷：撰写、审稿与编辑、初稿撰写、数据分析。张旭青：撰写——

利益冲突声明

所有作者均无需要声明的利益冲突。

致谢

我们感谢所有参与者及其家属的支持。特别感谢王丹教授和沈蕾蕾医生在数据收集和处理方面提供的帮助。