综述：用于将siRNA递送至大脑的脂质和聚合物纳米载体

《Journal of Controlled Release》：Lipid and polymeric nanocarrier for siRNA delivery to the brain

　　脑疾病治疗中siRNA递送系统的研究进展及挑战。脂质和聚合物基纳米载体通过靶向修饰、BBB穿透策略和混合系统设计，有效克服载体稳定性、靶向性不足及免疫原性等挑战，但临床转化仍需解决规模化生产与精准递送难题

　　脑部疾病是指任何影响大脑正常功能的病理状态，主要包括神经退行性疾病、脑损伤以及恶性肿瘤。这些疾病对人类健康构成了重大威胁，且往往难以彻底治愈。近年来，随着对疾病分子机制的深入研究，基因调控作为一种有潜力的治疗手段，逐渐成为研究热点。特别是在治疗脑部疾病方面，小干扰RNA（siRNA）因其能够特异性地沉默目标基因，而被视为一种极具前景的工具。然而，将siRNA有效地递送到大脑仍然面临诸多挑战，尤其是由于血脑屏障（BBB）的存在和血液中酶的降解作用。因此，研究者们正在探索各种递送策略，以提高siRNA在治疗脑部疾病中的应用效果。

目前，大多数针对脑部的siRNA递送研究采用的是侵入性的方式，如直接注射到大脑特定区域。这种方法虽然可以实现较高的局部药物浓度，但存在明显的临床转化障碍，包括操作复杂、患者依从性差以及可能引发的组织损伤等问题。相比之下，系统性递送方式更受关注，因为它具有非侵入性和易于大规模应用的优势。然而，系统性递送面临的主要问题在于siRNA在血液中的稳定性较差，且难以穿透BBB。为了克服这些障碍，纳米载体技术应运而生，成为一种备受期待的解决方案。

纳米载体可以由多种天然、合成或生物来源的材料制成，其中聚合物和脂质是应用最广泛的两类材料。这类载体具有良好的生物相容性，易于表面修饰以实现靶向递送，还能实现药物的可控释放，从而提高治疗效果。此外，纳米载体的物理化学性质，如大小、形状、电荷和表面特性，都可以被调控以适应不同的治疗需求。例如，通过改变纳米载体的尺寸，可以优化其在血液中的循环时间，使其更容易到达大脑。同时，表面修饰技术使得纳米载体能够识别并结合特定的受体，从而提高其在目标区域的富集程度。

针对BBB的渗透问题，研究人员已经开发出多种策略。其中，利用疾病引起的BBB变化是一种颇具前景的方法。在某些神经退行性疾病或脑癌中，BBB的完整性可能会受到破坏，从而为纳米载体的被动扩散提供机会。例如，阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症以及多发性硬化症等疾病，都可能伴随BBB的通透性增加。这种变化不仅为纳米载体的进入提供了可能性，还可能成为治疗策略的一部分。通过监测这些病理变化，研究人员可以设计出更有效的递送系统，以利用BBB的动态特性，提高siRNA的脑部靶向效率。

在纳米载体的设计中，脂质基载体因其独特的物理化学性质而受到重视。脂质纳米载体，如脂质体或脂质纳米颗粒（LNPs），能够与siRNA形成稳定的复合物，从而保护其免受血液中酶的降解。此外，脂质纳米载体可以通过表面修饰实现靶向递送，例如通过连接特定的配体或抗体，使其能够识别并结合BBB上的特定受体。这种方法可以显著提高纳米载体的脑部摄取率，同时减少对其他组织的副作用。然而，脂质基纳米载体仍然存在一些局限性，例如其生产成本较高、负载能力有限，以及在某些情况下可能引发免疫反应。因此，研究人员正在探索更高效的脂质基纳米载体设计，以解决这些问题。

与脂质基纳米载体相比，聚合物基纳米载体在生物相容性和工程灵活性方面具有优势。常见的聚合物材料包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）、聚乳酸（PLA）、聚己内酯（PCL）以及壳聚糖等。这些材料不仅具有良好的生物降解性，还能被有效地从体内排出，从而减少潜在的毒副作用。此外，聚合物基纳米载体可以通过调整其结构和表面特性，实现更精确的药物释放和靶向递送。例如，通过改变聚合物的分子量或表面电荷，可以优化其在血液中的稳定性，延长其在体内的循环时间，从而提高其到达大脑的可能性。

然而，无论使用哪种类型的纳米载体，其穿越BBB的能力仍然是一个关键挑战。BBB是一种高度选择性的屏障，能够阻止大多数大分子物质进入大脑。因此，研究人员正在探索多种方法来提高纳米载体的BBB穿透能力。其中，利用聚焦超声（FUS）技术是一种新兴的策略。FUS可以通过产生机械振动，暂时打开BBB，从而允许纳米载体更容易进入大脑。此外，研究人员还在探索其他物理或化学方法，如利用特定的配体或细胞膜仿生技术，以提高纳米载体的靶向性和穿透能力。

尽管纳米载体技术在siRNA递送方面取得了显著进展，但仍存在一些需要解决的问题。例如，目前大多数纳米载体的靶向效率仍然较低，仅有部分药物能够成功到达大脑。此外，纳米载体的生物相容性和长期安全性仍需进一步验证。特别是在长期治疗过程中，纳米载体的代谢产物可能对身体产生潜在影响，因此需要开发更安全、更稳定的材料。此外，纳米载体的规模化生产仍然是一个挑战，尤其是在确保其一致性和质量控制方面。

为了进一步提高纳米载体的治疗效果，研究人员正在探索新的递送策略，如“搭便车”（hitchhiking）方法。这种方法利用纳米载体与特定细胞或分子的相互作用，使其能够通过正常的生理途径进入大脑。例如，某些纳米载体可以与血脑屏障上的特定受体结合，从而被主动转运进入大脑。这种方法不仅可以提高纳米载体的脑部摄取率，还能减少对其他组织的不良影响。

在实际应用中，纳米载体的开发需要综合考虑多个因素，包括其材料选择、表面修饰、药物负载能力以及生物相容性。此外，还需要进行大量的体外和体内实验，以评估其安全性和有效性。随着纳米技术的不断发展，越来越多的研究开始关注如何优化这些载体的性能，使其能够更高效地递送siRNA，并在治疗脑部疾病方面发挥更大的作用。

综上所述，纳米载体技术为siRNA在治疗脑部疾病中的应用提供了新的可能性。尽管仍然存在一些挑战，如BBB的渗透性、药物的稳定性和生物相容性等，但通过不断改进材料设计和递送策略，研究人员正在逐步克服这些障碍。未来，随着对脑部疾病分子机制的深入研究以及纳米技术的持续发展，siRNA递送系统有望成为一种更加安全、高效和精准的治疗手段，为脑部疾病的治疗带来新的希望。