针对纤维化胶原蛋白的递送系统能够阻断胰腺细胞间的相互作用，从而缓解胰腺纤维化

《Journal of Controlled Release》：Fibrotic collagen-targeted delivery system blocks pancreatic intercellular crosstalk to alleviate pancreatic fibrosis

　　胰腺纤维化由PAC损伤和PSC活化互作引发，导致ECM异常沉积。本研究开发双功能脂质纳米颗粒（JM-CCs）负载褪黑素和JTE013，通过胶原结合肽（CBP）靶向纤维化组织并降解胶原，协同缓解PAC氧化损伤和抑制PSC活化，有效降低ECM沉积并修复胰腺功能。

　　胰腺纤维化（PF）是一种影响胰腺正常功能的严重病理状态，其主要特征是细胞外基质（ECM）的异常沉积。这种异常沉积通常源于胰腺腺泡细胞（PAC）的损伤、胰腺星状细胞（PSC）的激活以及持续的炎症反应。PF不仅在慢性胰腺炎（CP）中扮演重要角色，同时也是胰腺癌发生的重要病理基础。随着疾病的发展，纤维化进程会进一步加重胰腺的病理损伤，从而导致胰腺功能的衰退和临床治疗的困难。

在慢性胰腺炎的病理过程中，PAC的损伤被认为是胰腺纤维化的起始因素。正常情况下，PAC是胰腺的主要细胞类型，占据了胰腺外分泌组织的大部分。然而，当胰腺受到内源性或外源性刺激时，PAC可能会发生坏死或凋亡。这种现象通常与活性氧（ROS）的过量产生以及氧化应激的显著增加密切相关。一旦PAC受损，它们会释放多种细胞因子，如鞘氨醇-1-磷酸（S1P）、转化生长因子-β（TGF-β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-1β（IL-1β）。这些因子能够直接激活PSC，促使它们增殖、迁移并分泌大量ECM蛋白。随着ECM的沉积，胰腺组织的硬度增加，局部缺氧情况加剧，从而进一步加重PAC的氧化应激和损伤，形成一个恶性循环。

这种恶性循环使得胰腺纤维化的治疗变得尤为复杂。传统治疗手段往往难以有效干预，因为PF的进展涉及多个细胞类型的相互作用。PSC被认为是PF的核心细胞，其激活直接导致ECM的沉积，并形成一种阻碍药物渗透的病理屏障。因此，抑制PSC的激活是当前PF治疗的重要方向之一。然而，尽管在PSC靶向治疗方面取得了一定进展，但这些方法在临床实践中并未带来令人满意的疗效。主要原因在于，PF的进展是一个动态过程，受到多种细胞类型和信号通路的调控。单一细胞类型的干预往往难以打破这种复杂的细胞间相互作用，从而无法实现理想的治疗效果。

为了解决这一问题，研究团队开发了一种新型的双药物负载脂质纳米颗粒（JM-CCs），其表面修饰了能够结合胶原蛋白的肽（CBP）和胶原酶I。这种设计不仅有助于药物的靶向递送，还能突破胰腺组织中密集的ECM屏障，将药物精准送达纤维化病灶的核心区域。JM-CCs的结构使其能够在复杂的微环境中保持稳定，并通过CBP与胶原蛋白的特异性结合，实现对胰腺纤维化组织的精准识别和定位。而胶原酶I的修饰则有助于降解胶原蛋白，从而增强药物的渗透能力，提高治疗效果。

在JM-CCs中，两种主要药物——褪黑素和JTE013——被封装在脂质纳米颗粒内部。褪黑素的释放能够有效缓解PAC的氧化应激，从而减少其对PSC的激活作用。此外，褪黑素还能够促进PAC的修复，使其恢复正常功能，进而减少因PAC损伤导致的细胞因子释放。另一方面，JTE013是一种S1PR2受体抑制剂，它能够阻止受损PAC释放的S1P与PSC上的S1PR2结合，从而抑制PSC的激活。这种抑制作用不仅能够减少ECM的过度生成，还能减轻PAC因ECM积累而受到的损伤。

在实验研究中，研究人员利用一种诱导慢性胰腺炎的模型——Caerulein诱导的PF小鼠模型，对JM-CCs的治疗效果进行了评估。实验结果表明，JM-CCs能够有效减少ECM的沉积，并修复胰腺的外分泌功能。这不仅验证了该药物递送系统的有效性，也为PF的治疗提供了新的思路。通过同时调控PAC和PSC，JM-CCs能够在胰腺组织中实现更精准的干预，从而打破细胞间的恶性循环，提高治疗效果。

此外，研究还对人类和小鼠的胰腺纤维化病理微环境进行了深入分析。通过查阅NCBI数据库中的相关数据（如GSE424652和GSE5547956），研究人员发现，在PF过程中，PAC和PSC的相互作用是核心因素。PAC的损伤不仅会直接激活PSC，还会通过释放多种细胞因子，间接影响PSC的活动。而PSC的激活则会进一步促进ECM的沉积，形成一个持续的恶性循环。这一发现进一步支持了同时调控PAC和PSC在PF治疗中的重要性。

为了验证JM-CCs的治疗效果，研究人员还对药物递送系统的设计和制备进行了详细研究。他们选择了一种高纯度的卵磷脂（98%）作为主要成分，并结合胆固醇以增强脂质纳米颗粒的稳定性。此外，他们还使用了DSPE-PEG2k-MAL作为表面修饰剂，以提高纳米颗粒的生物相容性和靶向能力。CBP的合成则由GL Biochem Co. Ltd.完成，其序列被精心设计以确保与胶原蛋白的特异性结合。胶原酶I的使用则有助于降解胶原蛋白，从而增强药物的渗透能力。

在实验过程中，研究人员发现，JM-CCs能够有效穿透胰腺组织中的ECM屏障，并将药物递送至纤维化病灶的核心区域。褪黑素的释放不仅能够缓解PAC的氧化应激，还能促进其修复，从而减少对PSC的激活。而JTE013的释放则能够抑制PSC的激活，减少ECM的过度生成，从而减轻PAC的损伤。这种双重作用机制使得JM-CCs在PF治疗中表现出显著的优势。

进一步的研究还表明，JM-CCs在临床前模型中具有良好的生物相容性和治疗效果。通过在Caerulein诱导的PF小鼠模型中进行实验，研究人员发现，JM-CCs能够显著减少ECM的沉积，并改善胰腺的外分泌功能。这些结果不仅验证了JM-CCs的治疗潜力，也为未来PF的临床治疗提供了重要的理论依据和实验支持。

综上所述，JM-CCs的开发为胰腺纤维化的治疗提供了一种全新的策略。通过同时调控PAC和PSC，这种药物递送系统能够有效打破细胞间的恶性循环，提高治疗效果。此外，JM-CCs的设计还考虑到了药物的靶向性和渗透性，使其能够在复杂的病理微环境中实现精准干预。这些特点使得JM-CCs在未来的临床应用中具有广阔前景。