综述：用于慢性伤口修复的多功能自愈水凝胶：设计、机制与应用

《Journal of Controlled Release》：Multifunctional self-healing hydrogels for chronic wound repair: Design, mechanisms, and applications

　　慢性伤口因多重病理因素（如持续高血糖、缺血、炎症）导致修复障碍，传统敷料功能单一。本研究系统综述了多功能自修复水凝胶的设计原理、功能特性及临床转化潜力，其通过整合动态键合网络、抗菌/抗氧化/促血管生成/神经修复等多重功能，有效改善伤口微环境，但存在机械强度与生物相容性平衡、可控药物释放及长期稳定性等挑战。未来方向包括开发智能水凝胶和新型生物材料。

　　慢性伤口是全球医疗领域面临的重要挑战之一，其形成与多种因素密切相关，如持续的高血糖、反复感染、组织缺血和长期炎症等。这些因素共同作用，破坏细胞代谢的稳态，抑制血管生成和细胞外基质的重塑，最终导致伤口愈合进程受阻。近年来，随着对慢性伤口病理机制的深入研究，科学家们逐渐认识到传统治疗方法在应对复杂伤口微环境方面的局限性。因此，开发具有多重功能的自修复水凝胶成为解决这一问题的重要方向。这类水凝胶不仅具备良好的生物相容性，还具有自修复能力和多种功能特性，能够在伤口受损后自动恢复其结构和功能，从而维持治疗效果。此外，它们还展现出抗菌、止血、抗炎、抗氧化、药物递送、促进血管和神经修复、导电性以及监测能力等多重功能，显著提高了慢性伤口的愈合效果。

本文首先探讨了慢性伤口的愈合过程及其当前的临床挑战，然后分析了多功能自修复水凝胶的制备机制、功能特性和机械性能的最新进展。重点讨论了这些水凝胶在慢性伤口治疗中的应用，特别关注其自修复机制和功能特性，同时强调了对水凝胶在神经血管再生中功能的首次全面分析。此外，还涉及了水凝胶在临床转化中的设计考量。文章提出了未来的研究方向，包括智能水凝胶的开发以及新型生物材料的探索，旨在为慢性伤口管理提供更加创新和有效的解决方案。总体而言，多功能自修复水凝胶代表了慢性伤口治疗的一种变革性方法，具有广阔的临床应用前景。

慢性非愈合性伤口，如糖尿病足溃疡、压疮和感染性伤口，已成为全球医疗体系中的重大问题。每年影响超过4000万患者，全球医疗费用超过500亿美元。这些伤口通常表现出持续的炎症反应、升高的氧化应激、细菌定植、血管生成障碍以及周围神经病变等特征，这些因素共同阻碍了正常的组织修复过程。传统的伤口敷料，如纱布和水胶体，往往无法有效应对慢性伤口复杂的微环境，导致愈合时间延长，并增加感染和截肢等并发症的风险。因此，迫切需要先进的伤口护理策略，这些策略能够动态适应伤口环境，促进高效的组织再生。

近年来，自修复水凝胶因其独特的自修复能力和功能特性，成为慢性伤口管理的有前景材料。这些水凝胶能够模拟细胞外基质（ECM），提供有利于细胞增殖和迁移的湿润环境。然而，传统的自修复水凝胶主要依赖单一的动态键（如氢键或离子相互作用），往往存在机械强度不足、自修复速度慢以及功能单一等问题，从而限制了其临床应用。为了克服这些局限，研究人员越来越多地关注设计具有多重功能的自修复水凝胶，这些水凝胶集成了抗菌、抗氧化、促血管生成以及神经再生等能力。

多功能自修复水凝胶的研发灵感来源于自然生物系统，其中多种动态键（如氢键、共价键和金属配位键）的协同作用，使得水凝胶具备更强的机械性能和快速自修复能力。例如，最近的研究表明，结合双动态网络（如氢键与席夫碱键）的水凝胶展现出显著增强的机械强度和自修复效率。此外，引入具有特定功能的分子，如抗菌剂（如银纳米颗粒、抗菌肽）、抗氧化分子（如没食子酸、多酚）以及导电材料（如石墨烯、聚苯胺），已被证明能够有效改善伤口愈合效果，通过减少细菌负荷、氧化应激并促进神经再生。特别是导电水凝胶，还提供了实时监测伤口愈合进展的能力，通过检测电信号，为个性化伤口护理提供反馈机制。

尽管这些进展令人鼓舞，但在多功能自修复水凝胶的设计和临床转化方面仍面临诸多挑战。关键问题包括优化机械强度与生物相容性的平衡、实现治疗剂的可控释放以及确保在生理条件下长期稳定性。此外，将这些先进材料从实验室环境转化为临床应用，需要在合适的动物模型和人体试验中进行严格的验证。为了应对这些挑战，研究者们正在积极探索新的设计策略和材料组合，以提高水凝胶的性能和适用性。

本文综述了多功能自修复水凝胶在慢性伤口治疗中的最新进展。我们系统地探讨了水凝胶的分子设计原理和自修复机制，特别关注其多重功能特性如何解决慢性伤口愈合中的关键问题。通过强调自修复与多重功能之间的协同效应，我们阐明了这些水凝胶在促进血管生成、调节炎症反应以及加速组织再生方面的独特优势。此外，还讨论了这些创新材料的未来发展方向和临床转化潜力，突出了在开发新一代智能敷料方面的机遇与挑战。本文旨在强调多功能自修复水凝胶在慢性伤口管理中的变革性潜力，从而为研究人员和临床医生提供有价值的参考。

慢性伤口的病理特征对于水凝胶的设计具有重要意义。慢性伤口（如糖尿病足溃疡、静脉溃疡、压疮以及缺血性或感染性伤口）通常由多种因素触发，如血管障碍、代谢障碍、放疗后损伤、免疫功能异常以及肿瘤等。这些伤口往往持续超过12周，愈合困难，给临床治疗带来严重挑战。其病因不仅涉及外部刺激，还包含多种复杂的内部因素，如细胞外基质的异常、细胞功能紊乱以及免疫系统的失调等。这些相互关联的病理特征共同构成了一个不利于组织修复的微环境。

多功能自修复水凝胶的设计原则旨在应对慢性伤口的复杂病理微环境。慢性伤口的病理微环境具有以下特点：（i）代谢障碍和持续的炎症反应；（ii）组织修复机制受损，导致纤维化；（iii）持续的微生物感染并形成生物膜；（iv）免疫失调与细胞衰老的结合；（v）神经支配异常及疼痛信号紊乱。这些病理特征相互交织，共同构成了一个阻碍组织修复的不利环境。因此，多功能自修复水凝胶的设计需要充分考虑这些病理特征，以实现更有效的治疗效果。

自修复水凝胶的设计依赖于非共价和共价相互作用的结合。非共价相互作用（如氢键、主客体相互作用、疏水相互作用）能够实现快速、可逆的修复，但其机械强度较低；而共价相互作用（如狄尔斯-阿尔德反应、二硫键、金属-配体配位）则提供了更高的机械强度和更稳定的结构。通过合理设计这两种相互作用的组合，可以有效平衡水凝胶的机械性能与生物相容性，使其在慢性伤口治疗中发挥更好的作用。

多功能自修复水凝胶的多重功能特性使其在慢性伤口治疗中具有显著优势。这类水凝胶不仅具备良好的生物相容性和柔软性，能够贴合伤口表面，形成物理屏障，吸收渗出液，营造湿润环境，促进伤口愈合。然而，仅仅提供物理保护并不足以满足慢性伤口愈合的复杂需求。因此，研究人员致力于开发具有多重功能的自修复水凝胶，这些水凝胶集成了刺激响应性、免疫调节、抗菌、抗炎、抗氧化以及药物递送等能力，能够更全面地应对慢性伤口微环境中的各种问题。

目前，多功能自修复水凝胶的研究仍面临一些挑战。例如，如何在保持良好机械性能的同时确保其生物相容性，如何实现治疗剂的可控释放，以及如何在生理条件下维持长期稳定性。此外，将这些材料从实验室环境推广到临床应用，还需要在合适的动物模型和人体试验中进行验证，以确保其安全性和有效性。为了克服这些挑战，研究者们正在探索新的设计思路和材料组合，以进一步提升水凝胶的性能。

多功能自修复水凝胶在慢性伤口治疗中的应用前景广阔。这类水凝胶能够有效应对慢性伤口微环境中的多种问题，如高血糖、活性氧（ROS）积累、感染、缺氧以及基质金属蛋白酶（MMPs）失衡等。其设计结合了ROS清除、抗菌、抗炎、抗氧化、促进血管和神经修复等功能，为慢性伤口提供更全面的治疗方案。此外，水凝胶的导电性使其能够实时监测伤口愈合进展，为个性化治疗提供依据。

综上所述，多功能自修复水凝胶在慢性伤口治疗中展现出巨大的潜力。它们不仅能够克服传统敷料的局限性，还能通过整合多种功能特性，提供更有效的治疗方案。未来的研究方向包括开发智能水凝胶，探索新的生物材料，以及优化其在临床转化中的应用。这些创新材料有望为慢性伤口管理带来更深远的影响，提高临床治疗效果，为研究人员和临床医生提供新的思路和方法。