整合脂质组学与中药组学研究揭示了黄连皮通过重塑脂质代谢在前列腺癌中的多靶点作用机制

《Journal of Ethnopharmacology》：Integrated Lipidomics and Chinmedomics Reveal the Multi-Target Mechanism of Phellodendri Amurensis Cortex in Prostate Cancer via Lipid Metabolism Remodeling

　　中药厚朴皮通过调控肿瘤微环境脂代谢重编程抑制前列腺癌进展，其九大活性成分（小檗碱、金石松脂醇等）靶向PTDSS1/PLAAT3/PEMT/PLD4关键酶，破坏磷脂稳态和能量代谢。

　　研究团队通过整合脂质组学、生物信息学和分子对接技术，系统探讨了黄柏（Phellodendri Amurensis Cortex，PAC）在前列腺癌（Prostate Cancer, PCa）治疗中的作用机制。黄柏作为传统中药，其抗肿瘤潜力已被广泛认可，但目前的研究多集中于细胞周期调控和凋亡等常见通路，缺乏对多组分、多靶点和多通路协同机制的深入分析。因此，本研究旨在揭示黄柏通过调控肿瘤微环境（TME）中的脂质代谢网络，从而抑制肿瘤增殖、促进凋亡及重塑TME的全新作用机制。

前列腺癌是全球男性中最为常见的恶性肿瘤之一，对健康和生活质量构成严重威胁。随着全球老龄化进程的加快，前列腺癌的发病率逐年上升，且在进展和转移过程中表现出显著的代谢异质性，导致治疗抵抗。尽管目前已有多种标准治疗方法，如根治性前列腺切除术、放射治疗、免疫治疗和靶向联合治疗，但针对晚期、复发性及去势抵抗性前列腺癌（Castration-Resistant Prostate Cancer, CRPC）的有效治疗手段仍较为有限。因此，探索新的治疗靶点，开发高效、低毒的药物，并深入研究其作用机制，成为当前前列腺癌研究的重点。

肿瘤微环境中的脂质代谢重编程已被认为是癌症进展的一个标志性特征，特别是在前列腺癌中。肿瘤细胞通过重塑脂质代谢通路，建立“代谢-能量-免疫”屏障，以获取足够的能量和生物合成原料，从而促进肿瘤的生长、侵袭和免疫逃逸。在这一过程中，肿瘤细胞不仅上调从头脂肪酸合成，还增强脂肪酸的摄取和氧化，以维持能量稳态。此外，异常的脂质代谢还会影响细胞间信号传导，营造一个免疫抑制性的TME，进一步推动肿瘤的发展。因此，调控TME中的脂质代谢和能量平衡，成为前列腺癌治疗的一个新方向。

传统中药（Traditional Chinese Medicine, TCM）因其独特的治疗优势和潜在的抗癌作用，近年来受到越来越多的关注。TCM中的活性成分通过调节脂质代谢重编程，为精准癌症治疗提供了新的研究领域。黄柏是传统中药中常用的药材之一，其来源于胡桃楸（Phellodendron amurense）的干燥树皮，传统上用于清热燥湿、泻火解毒等功效。虽然古代中药文献并未直接提及前列腺癌，但其病因、发病机制和临床症状与中医文献中定义的某些证候，如“癃闭”、“淋证”相似，通常与肝肾阴虚和气血不足有关。中医古籍如《神农本草经》和《本草纲目》中记载了黄柏在滋养肾“阴”方面的药效，为其在前列腺疾病的治疗中提供了药理学依据。此外，近年来的药理学研究也表明，黄柏的主要活性成分包括黄柏碱、黄连碱、掌叶防己碱等生物碱，以及木脂素和黄酮类化合物，这些成分具有抗炎、抗菌、抗氧化和抗癌等多种生物活性。因此，黄柏及其制剂在临床治疗炎症、泌尿系统疾病和恶性肿瘤方面已被广泛应用，并显示出良好的疗效。

然而，当前关于黄柏抗癌作用的研究主要集中在细胞周期调控和凋亡等常见通路，通常通过还原主义方法，仅研究单一成分或靶点。这与TCM治疗的多组分、多靶点和多通路协同机制不相符。因此，有必要采用更加系统的方法，以填补这一研究空白，全面揭示黄柏的协同抗癌机制。

脂质组学作为一门能够全面、动态分析肿瘤微环境中的脂质代谢物的学科，为揭示复杂疾病机制和药物作用提供了有力的工具。这种方法特别适合于研究TCM的多靶点治疗效果。尽管黄柏已被证明具有抗癌潜力，但其对TME脂质代谢重编程的具体影响及涉及的关键分子靶点仍不清楚。此外，系统鉴定黄柏的活性成分及其在破坏脂质稳态中的协同机制，尚未得到充分研究。

基于此，研究团队提出假设：黄柏通过重塑TME中的脂质稳态，破坏能量供应，从而通过多条脂质代谢通路的协同调控抑制肿瘤生长。因此，本研究的目标包括：（1）建立22RV1人源前列腺癌细胞的异种移植肿瘤模型，评估黄柏的抗癌效果；（2）采用非靶向脂质组学分析黄柏治疗后脂质代谢物的变化及代谢谱的调整；（3）通过生物信息学分析，识别相关的代谢调控网络和核心酶；（4）通过分子对接研究，验证核心靶点与黄柏活性成分之间的相互作用。本研究的成果有望为TCM在精准癌症治疗中的应用提供新的理论依据和实践指导。

在实验过程中，研究团队首先建立了22RV1人源前列腺癌细胞的异种移植模型，用于评估黄柏的抗癌效果。实验结果显示，注射22RV1细胞后，15天内皮下肿瘤即可被触摸到，且肿瘤形成率达到100%。组织病理学检查进一步确认了前列腺癌模型的建立，显示出肿瘤细胞具有增大的细胞核和腺样结构。黄柏在实验中表现出显著的抗肿瘤作用，且其效果呈剂量依赖性。具体而言，黄柏能够抑制肿瘤的增殖、减少肿瘤内的脂质积累，并通过诱导凋亡来抑制肿瘤的生长。此外，黄柏还能抑制肿瘤血管生成，从而减少肿瘤的血供。

在脂质代谢方面，研究团队采用非靶向脂质组学技术，分析黄柏治疗后肿瘤组织中脂质代谢物的变化。实验结果显示，黄柏治疗后，有30种脂质代谢物发生了显著变化，其中27种与甘油磷脂、花生四烯酸和鞘脂代谢相关。这些脂质代谢物的变化表明，黄柏能够通过调控这些代谢通路，改善肿瘤细胞的脂质稳态，从而抑制其增殖和转移。进一步的生物信息学分析显示，黄柏的活性成分能够靶向调控多个核心脂质代谢酶，如磷脂酰丝氨酸合成酶1（PTDSS1）、磷脂酶A和酰基转移酶3（PLAAT3）、磷酯酰胆碱N-甲基转移酶（PEMT）和磷脂酶D家族成员4（PLD4）。这些酶在肿瘤细胞的脂质代谢过程中起着关键作用，调控它们的活性能够有效干扰肿瘤细胞的能量供应和代谢平衡。

通过分子对接研究，研究团队进一步验证了黄柏的活性成分与核心脂质代谢酶之间的相互作用。结果显示，黄柏的活性成分能够与这些酶形成稳定的结合，从而抑制其活性。这种抑制作用不仅影响脂质代谢，还对肿瘤细胞的能量代谢产生深远影响。具体而言，黄柏的活性成分能够干扰肿瘤细胞的脂质合成和分解，从而破坏其能量供应，抑制其增殖和转移。此外，黄柏的活性成分还能通过影响细胞间信号传导，调节TME的免疫状态，从而增强免疫监视，抑制肿瘤的生长和转移。

研究团队还发现，黄柏的活性成分能够通过多种途径协同作用，以实现对肿瘤细胞的多靶点调控。这种多组分、多靶点、多通路的协同作用机制，与TCM治疗的特点相符。因此，黄柏的抗癌作用不仅局限于单一成分或靶点，而是通过多组分的协同作用，对多个关键代谢酶进行调控，从而实现对肿瘤细胞的多方面抑制。这种机制的发现，为TCM在精准癌症治疗中的应用提供了新的理论依据和实践指导。

此外，研究团队还探讨了黄柏在前列腺癌治疗中的潜在应用。通过分析黄柏的活性成分及其对TME脂质代谢的影响，研究团队发现黄柏能够有效改善肿瘤细胞的脂质稳态，从而抑制其增殖和转移。这种作用机制不仅适用于前列腺癌，也可能适用于其他类型的癌症。因此，黄柏作为一种传统中药，具有广泛的应用前景，特别是在癌症治疗领域。

综上所述，本研究通过整合脂质组学、生物信息学和分子对接技术，系统揭示了黄柏在前列腺癌治疗中的作用机制。黄柏的活性成分能够通过调控多个核心脂质代谢酶，从而破坏肿瘤细胞的脂质稳态和能量供应，抑制其增殖和转移。这种多组分、多靶点、多通路的协同作用机制，为TCM在精准癌症治疗中的应用提供了新的理论依据和实践指导。研究团队的成果有望推动黄柏在前列腺癌治疗中的进一步应用，并为其他癌症的治疗提供新的思路和方法。