ZJK-807：一种选择性的PROTAC降解剂，可靶向KRASG12D，有效克服胰腺癌中的耐药性

《Journal of Medicinal Chemistry》：ZJK-807: A Selective PROTAC Degrader of KRASG12D Overcoming Resistance in Pancreatic Cancer

　　胰腺癌KRAS G12D突变治疗新策略：CRBN基PROTAC药物ZJK-807选择性降解突变体并抑制耐药信号通路，逆转MRTX1133耐药性，调控TNF及核糖体合成，体内实验显示显著抑制肿瘤生长。

　　

刘兆娟|郑和平|田彦青|李卓月|张赛|张思琪|马淑敏|王晓|秦崇

中国海洋大学医学院与药学院，教育部海洋药物重点实验室，中国山东省青岛市266003，邮编12591

由KRAS^G12D突变驱动的胰腺癌面临着治疗上的挑战，这些挑战源于KRAS对药物的耐受性以及通过二次突变（例如Q95/Y96）产生的对抑制剂（如MRTX1133）的耐药性。在这里，我们报道了一种新型的基于cereblon（CRBN）的蛋白酶靶向嵌合体（PROTAC）——ZJK-807，它将KRAS^G12D抑制剂与CRBN配体结合在一起。该药物能够选择性降解KRAS^G12D（在AsPC-1细胞中的半抑制浓度DC₅₀为79.5 ± 5.4 nM），同时对野生型KRAS或其他突变体（G12C/S/V、G13D）的影响极小，从而表现出针对突变体的细胞毒性。重要的是，ZJK-807能够通过降解突变型的KRAS^G12D并抑制耐药细胞的生长来克服二次突变带来的耐药性，而这正是MRTX1133所无法实现的。转录组分析表明，ZJK-807能够抑制RAS/MAPK信号通路，并独特地调节TNF信号通路以及真核生物的核糖体生物合成，显示出其独特的机制优势。在体内实验中，ZJK-807（30 mg/kg，皮下注射）在AsPC-1异种移植瘤中实现了47%的肿瘤生长抑制效果，同时具有良好的药代动力学特性。本研究提供了一种基于CRBN的PROTAC，用于选择性靶向并降解耐药的KRAS^G12D突变体，为治疗由KRAS驱动的恶性肿瘤开辟了新的途径。