针对三阴性乳腺癌治疗的肿瘤靶向前药策略下，细胞毒性PROTAC分子的口服递送转化研究

《Journal of Medicinal Chemistry》：Translational Research on the Oral Delivery of the Cytotoxic PROTAC Molecule via Tumor-Targeting Prodrug Strategy for Triple-Negative Breast Cancer Treatment

　　开发口服生物利用度高且肿瘤靶向的前药以解决PROTAC降解CDK4/6/9抑制三阴性乳腺癌细胞增殖的局限性，在CDX和PDX模型中展现高效安全特性。

　　

华宇·胡 | 王宇博 | 王梦梦 | 张梓轩 | 古晓婷 | 孙瑞霞 | 刘新强 | 李宁 | 丁娜 | 李伟亚 | 赵星星 | 李超 | 黄子琦 | 王欣 | 李西如 | 刘双伟 | 杨双 | 杨光

中国天津市南开大学药学院医学药化生物学国家重点实验室，邮编300071

在本研究中，我们发现了一种蛋白酶切割靶向嵌合体（PROTAC）分子，该分子能够高效且选择性地降解CDK4、CDK6和CDK9，在低纳摩尔浓度下抑制三阴性乳腺癌（TNBC）细胞的增殖。然而，由于其较低的生物利用度以及在实验动物体内显著的毒性，该分子难以应用于临床治疗。为了解决这一问题，我们开发了一种口服可吸收且具有肿瘤靶向性的前药，该前药显著降低了PROTAC化合物的全身暴露量，同时实现了在肿瘤组织中的富集。这种前药在多种细胞系来源的异种移植模型（CDX）和患者来源的异种移植模型（PDX）中有效且安全地抑制了TNBC细胞的增殖，使其成为治疗三阴性乳腺癌的潜在候选药物。