发现PF-07054894：一种基于斯夸拉米德的强效CCR6拮抗剂，具有高CXCR2选择性

《Journal of Medicinal Chemistry》：Discovery of PF-07054894, a Potent Squaramide-Based CCR6 Antagonist Displaying High CXCR2 Selectivity

　　本研究发现基于squaramide的CCR6拮抗剂PF-07054894（18l），通过甲基取代基选择性抑制CCL20介导的T细胞趋化，同时克服CXCR2抑制，已进入临床试验。

　　

马克·E·施努特（Mark E. Schnute）|吴慧贤（Huixian Wu）|约翰·I·特鲁希略（John I. Trujillo）|李伟（Wei Li）|大卫·乔纳森·瓦西尔科（David Jonathan Wasilko）|詹妮弗·艾利（Jennifer Alley）|埃里克·P·阿诺德（Eric P. Arnold）|斯科特·W·巴格利（Scott W. Bagley）|加布里埃尔·伯斯坦（Gabriel Berstein）|大卫·C·布莱克莫尔（David C. Blakemore）|马克·W·邦德斯曼（Mark W. Bundesmann）|加里·M·奇尼戈（Gary M. Chinigo）|崔哲浩（Chulho Choi）|罗伯特·库克（Robert Cooke）|金伯利·克劳斯（Kimberly Crouse）|阿尔帕伊·德尔门奇（Alpay Dermenci）|特蕾莎·迪金森（Theresa Dickinson）|安德鲁·弗利克（Andrew Flick）|理查德·K·弗里斯比（Richard K. Frisbie）|卡门·加西亚-伊里扎里（Carmen Garcia-Irizarry）|阿特利·托拉伦森（Atli Thorarensen）

《医学设计》（Medicine Design），2253，辉瑞公司（Pfizer Inc.），马萨诸塞州剑桥市（Cambridge, Massachusetts 02139），美国

G蛋白偶联受体（GPCR）CCR6在趋化因子CCL20的作用下介导病原性免疫细胞向炎症部位的迁移。CCR6是治疗慢性自身免疫疾病的理想靶点，因为阻断该受体有望抑制由CCL20介导的免疫细胞募集。高通量筛选发现了一种基于 squaramide 的 CCR6 变构拮抗剂，该拮抗剂能强烈抑制 CCL20 介导的 T 细胞趋化作用，同时通过拮抗 CXCR2 也抑制了 CXCL1 介导的中性粒细胞趋化作用。通过鉴定一个依赖甲基取代基的选择性调控机制（即所谓的“选择性魔术甲基”），实现了该拮抗剂对 CXCR2 与 CCR6 的选择性区分。这种差异源于不同拮抗剂对配体-受体相互作用方式的调控：对于 CCR6 来说这种差异是不可克服的，但对于 CXCR2 来说则是可以克服的。本文报道了 CCR6 拮抗剂 PF-07054894（18l）的发现及其临床前评估，该药物作为首个针对该受体的创新疗法已进入临床试验阶段。