通过多阶段筛选发现CaSR肽激动剂： 包括计算机模拟设计（In Silico Design）、体外验证（In Vitro Validation）以及体内疗效测试（In Vivo Efficacy）

《Journal of Medicinal Chemistry》：Discovery of CaSR Peptide Agonists via Multistage Screening: In Silico Design, In Vitro Validation, and In Vivo Efficacy

　　tmprrss2抑制剂研发；基于同源建模和晶体结构的双轮对接策略；共价/非共价抑制剂的生物化学验证；酶动力学与差示扫描荧光法联用评估；新型非共价抑制剂骨架的发现

　　

Bryan J. Fraser | Nicholas J. Young | Brian J. Bender | Stefan Gahbauer | Olzhas Ilyassov | Ryan P. Wilson | Yanjun Li | Almagul Seitova | André Luiz Louren?o | Dong Hee Chung | Conner Bardine | Fran?ois Bénard | Brian K. Shoichet | Charles S. Craik | Cheryl H. Arrowsmith

跨膜蛋白酶丝氨酸-2（TMPRSS2）是SARS-CoV-2和甲型/乙型流感病毒进入人体呼吸道的关键因子，因此成为抗病毒药物研发的目标；然而，迄今为止尚未开发出具有临床应用价值的口服小分子TMPRSS2抑制剂。在本研究中，我们利用同源模型和晶体结构进行了两次大规模对接实验，以筛选共价和非共价的TMPRSS2小分子抑制剂。我们建立了一套快速筛选TMPRSS2抑制剂的流程，并通过酶动力学实验以及差分扫描荧光法评估了这些抑制剂的效力、选择性及生物物理特性。此外，我们还成功制备出了易于结晶的TMPRSS2蛋白形式，利用强效抑制剂nafamostat、‘157和6-氨基-2-萘酚获得了高分辨率晶体结构。一种新型的非共价抑制剂骨架经生化验证，显示出作为开发TMPRSS2选择性抑制剂的潜力。