利用共价探针和天然产物进行全蛋白质组水平的配体与靶标发现

《Journal of Medicinal Chemistry》：Proteome-Wide Ligand and Target Discovery by Using Covalent Probes and Natural Products

　　CRBN分子胶通过靶向新底物实现蛋白酶体依赖性蛋白降解，早期IMiD靶向Ikaros/Aiolos降解，当前临床研究聚焦GSPT1/CK1α/Helios等蛋白。尽管多数分子胶利用结构相似的G-motif，但其氨基酸序列同源性低，需优化新底物招募与降解选择性以减少脱靶效应。本研究提出计算结构方法预测三元复合物配体相互作用，为设计更高效特异的CRBN分子胶提供理论支撑。

　　

Guilian Luchini|Shuang Liu|Hannah L. Powers|Emily Cherney|Jinyi Zhu|Kristina Danga|Joel W. Thompson|Lihong Shi|Barbra Pagarigan|Dong Donna Wei|Peter Park|Andrew P. Degnan|Christoph W. Zapf|Jennifer R. Riggs|Scott Johnson|Thomas Cummins

Cullin-RING连接酶4（CRL4^CRBN）属于E3连接酶类调控药物（CELMoDs^TM），这类化合物能够靶向蛋白酶体依赖性的降解过程中的新底物。早期的免疫调节药物（IMiDs^TM）则通过调控Ikaros和Aiolos蛋白的降解来发挥作用。此外，目前还有多项临床试验正在研究使用基于CRBN的分子胶黏剂来降解GSPT1、CK1α和Helios等生物学上具有重要意义的蛋白质。迄今为止，大多数先进的临床前和临床研究中的CRBN基分子胶黏剂都是通过典型的G基序来识别新底物的——这些基序在结构上相似，但在氨基酸序列上存在显著差异。与激酶抑制剂的研究类似，优化新底物的识别机制和降解选择性对于减少潜在的脱靶效应至关重要。本文介绍了一种基于计算结构的方法，用于分析和预测新底物三元复合物中潜在的配体相互作用。这种方法为开发更具选择性和疗效的CRBN基分子胶黏剂提供了宝贵的理论依据。