《Journal of Medicinal Chemistry》：Application of Weighted Interaction-Fingerprints for Rationalizing Neosubstrate Potency and Selectivity of Cereblon-Based Molecular Glues
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CRBN分子胶通过G motif和次级蛋白特征招募新底物并介导泛素化降解，临床前研究显示需优化新底物结合与降解特异性以减少非靶向活性。本研究采用计算结构生物学方法解析三元复合物关键相互作用，为设计高选择性CRBN分子胶提供理论依据。
顾连·卢奇尼（Guilian Luchini）|刘双（Shuang Liu）|汉娜·L·鲍尔斯（Hannah L. Powers）|艾米丽·切尔尼（Emily Cherney）|朱金怡（Jinyi Zhu）|克里斯蒂娜·丹加（Kristina Danga）|乔尔·W·汤普森（Joel W. Thompson）|史丽红（Lihong Shi）|芭芭拉·帕加里根（Barbra Pagarigan）|魏东娜（Dong Donna Wei）|彼得·帕克（Peter Park）|安德鲁·P·德格南（Andrew P. Degnan）|克里斯托夫·W·扎普夫（Christoph W. Zapf）|詹妮弗·R·里格斯（Jennifer R. Riggs）|斯科特·约翰逊（Scott Johnson）|托马斯·卡明斯（Thomas Cummins）
Cullin-RING连接酶4（CRL4CRBN）属于E3连接酶类药物（CELMoDsTM），这类化合物能够靶向蛋白酶体依赖性降解的新底物。早期的免疫调节药物（IMiDsTM）则通过降解Ikaros和Aiolos蛋白发挥作用。此外，目前还有多项临床试验正在研究使用基于CRBN的分子粘合剂来降解GSPT1、CK1α和Helios等生物相关蛋白。迄今为止，大多数先进的基于CRBN的分子粘合剂都是通过典型的G基序来识别新底物的——这些基序在结构上相似，但氨基酸序列存在显著差异。与激酶抑制剂的研究类似，优化新底物的识别机制和降解选择性对于减少潜在的脱靶效应至关重要。本文介绍了一种基于计算结构的方法，用于分析和预测在新底物三聚体复合物中起关键作用的配体相互作用。这种方法为设计更具选择性和疗效的基于CRBN的分子粘合剂提供了宝贵的理论依据。
