《Journal of Medicinal Chemistry》：Discovery of Potent and Selective Reversible Ubiquitin-Like Modifier Activating Enzyme 5 Inhibitors Targeting the UFMylation Pathway
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针对UBA5酶的癌症治疗研究，采用传统与微缩图书馆合成策略筛选出非共价抑制剂49和50，证实其通过抑制UFMylation通路发挥作用，并具有E1-E2通路特异性，同时验证了细胞热转移实验和生物物理检测的协同效果。
詹姆斯·J·米格诺内（James J. Mignone）|伊丽莎白·A·尤里卡（Elizabeth A. Jurica）|迪帕·拉贾塞卡兰（Deepa Rajasekaran）|杰奎琳·罗布斯特利（Jaclyn Robustelli）|考特尼·麦卡锡（Courtney McCarthy）|方·Q·匡（Phong Q. Quang）|郭琪（Qi Guo）|达比·J·鲍尔（Darby J. Ball）|安德鲁·F·唐奈尔（Andrew F. Donnell）|布莱恩·P·马洪（Brian P. Mahon）|道恩·穆利根（Dawn Mulligan）|史蒂文·A·斯普龙克（Steven A. Spronk）|希瓦安吉·斯里瓦斯塔瓦（Shivangi Srivastava）|埃里克·C·维克（Erik C. Vik）|卡伦·L·卡瓦拉罗（Cullen L. Cavallaro）|法里亚·J·查特戈恩（Farya J. Chattergoon）|布鲁斯·A·埃尔斯沃思（Bruce A. Ellsworth）|施里亚·乔希（Shriya Joshi）|艾玛·利斯（Emma Lees）|R·迈克尔·劳伦斯（R. Michael Lawrence）|乔安妮·J·布朗森（Joanne J. Bronson）
百时美施贵宝研发与早期开发部门（Bristol Myers Squibb Research & Early Development），美国新泽西州普林斯顿市 08543
泛素样修饰激活酶5（UBA5）属于UFMylation途径中的E1酶，由于UFMylation在细胞功能中起着关键作用，因此被视为癌症等疾病的治疗靶点。通过对高通量筛选所得的强效抑制剂6（一种针对布鲁顿酪氨酸激酶的共价抑制剂）进行结构-活性关系的优化，采用了常规和微尺度库合成方法。该方法鉴定出49和50这两种化合物，它们是高效且选择性的非共价UBA5抑制剂，其表面等离子体共振（SPR）和纳米差分扫描荧光光谱（NDSF）生物物理特性显著改善。通过细胞热位移实验验证了49和50对细胞靶点的结合能力，并证实它们能够抑制视网膜色素上皮-1（retinal pigment epithelial-1）细胞中的UBA5和UFC1的UFMylation反应，同时降低下游蛋白RPL26的UFMylation水平。此外，49和50在其他E1-E2酯交换途径中仅对UBA5具有特异性。本文报道了这些高效且选择性UBA5抑制剂的发现与合成过程，为研究UFMylation途径提供了宝贵的工具化合物。
