《Journal of Medicinal Chemistry》：Discovery of Fluoroalkenes as Dual Inhibitors of Diacylglycerol Kinases Alpha and Zeta (DGKα/ζ)
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DGKα/ζ是抑制T细胞受体信号的抗炎蛋白，研究通过结构优化将酰胺替换为氟烷基生物等价物，发现化合物17具有双重抑制活性，平衡体外ADME特性，并在小鼠模型中剂量依赖性激活免疫应答。
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4999 Incyte Research Institute, Incyte Corporation, 1801 Augustine Cut-Off, Wilmington, Delaware 19803, 美国
二酰基甘油激酶α和ζ（DGKα/ζ）是T细胞受体信号传导的负调控因子，能够抑制免疫系统的激活。因此，同时抑制DGKα和ζ是一种增强抗肿瘤免疫力的有前景策略，使得这些激酶成为癌症免疫治疗的理想靶点。在本研究中，我们发现了一系列氟烯类化合物，它们是有效的DGKα和ζ双重抑制剂。高通量筛选发现了一种酰胺化合物1，其对DGKζ具有微摩尔级别的抑制活性。结构-活性关系（SAR）研究表明，某些酰胺化合物具有较强的双重抑制活性，但将酰胺替换为氟烯类生物异构体后，其细胞活性显著提高。系统的结构-活性研究最终得到了先导化合物17，这是一种有效的DGKα/ζ双重抑制剂，具备平衡的体外药代动力学（ADME）特性和良好的药代动力学特征。在OT-1药效学小鼠模型中验证了化合物17的体内功能活性，结果显示其在抗原呈递条件下能够产生强烈且剂量依赖性的免疫激活效应。
